巴尼地平的制备方法

背景及概述^[1]

巴尼地平(BarnidipineHydrochloride，CAS：104757-53-1)的化学名为(S)-3-((S)-1-苄基吡咯烷基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，临床用盐酸盐。盐酸巴尼地平是一种新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗原发性高血压及肾性高血压。本品是该类药物中个单一光学异构体，具有高度的血管选择性，可舒张血管，增加冠脉血流，降低血压，作用强而持久，每天只需口服1次10～15mg；本品毒副作用小，与同类药物相比可降低心肌抑制作用，因此它的应用非常广泛。

制备^[1]

1、在一个干燥的500ml单口烧瓶中，加入3-羟基丙腈(117g，1.648mol)，三乙胺4g，升温到80℃，然后缓慢滴加双乙烯酮(159.0g，1.892mol)，滴完后搅拌6小时以上，蒸去低沸点物质，得到一种红棕色油状物137g，为化合物(VI)，收率54％。

2、在一个干燥的2000ml单口烧瓶中，加入间硝基苯甲醛67.5g(0.447mol)，化合物(VI)69.3g(0.447mol)，醋酸铵5g，异丙醇318g，在室温下搅拌15小时，反应中有大量白色固体生成。反应结束后过滤得白色固体104g，为化合物(VII)，收率80.8％。

3、将化合物(VII)74.9g(0.26mol)，β-氨基巴豆酸甲酯30g(0.26mol)和甲醇180ml，回流反应2小时。反应完毕冷却析晶，得化合物(VIII)91.4g，收率91.1％。

4、将化合物(VIII)38.5g(0.1mol)加入到12g氢氧化钠，300ml水，150ml乙二醇二甲醚混合溶液中，搅拌2小时，溶液澄清。然后加入200ml水稀释。将水层用10％盐酸溶液酸化到PH＝3。有大量的白色固体析出，过滤，将固体干燥，得到浅黄色固体25.4g，为化合物(IX)，收率76.5％。

5、将化合物(IX)20.1g(0.06mol)与辛可宁17.6g(0.06mol)溶于热的二甲基甲酰胺72ml中，然后加入48ml水，加热溶清，接着冷却至室温，放置24小时。过滤得到15g中间体(mp＝185℃)，然后将其溶于3ml的35％氢氧化钠和55ml水中溶解，用50ml×2二氯甲烷萃取，水相加入3ml浓盐酸酸化，得到固体7.5g(mp175.5℃～176.4℃，c＝0.5，丙酮)，为化合物(X)，收率75.3％。

6、在一个250ml的三口烧瓶加入88ml二氯甲烷和化合物(X)6.6g(0.02mol)，然后冷却到0℃，分批加入5.2g五氯化磷，温度控制在0℃～2℃之间，加完后，继续在此温度下搅拌1小时。随后冷却到-15℃以下，将3.6g苄基吡咯醇缓慢滴入，温度控制在-15℃以下。滴完后反应3小时，然后反应液用5％碳酸钠溶液和水依次洗涤，无水硫酸镁干躁，过滤浓缩，得到化合物(XI)，即巴尼地平。

应用^[2]

薛小临等人探讨了巴尼地平,氨氯地平和缬沙坦在它们各自血浆游离治疗浓度下对急性心肌缺血与再灌注心律失常发生的作用。方法用兔左心室冠状动脉灌流楔形标本作为急性心肌缺血与再灌注的模型,记录跨壁心电图和心肌收缩力。并对心肌缺血后再灌注静脉流出液的乳酸浓度进行测量。在进行急性心肌缺血30 min之前,给兔左心室冠状动脉灌流楔形的灌流液中分别加入巴尼地平、氨氯地平和缬沙坦。总缺血时间为40 min,然后再灌注10 min。巴尼地平、氨氯地平和缬沙坦的作用与同一时间匹配的对照组相比。结果巴尼地平（0.2 nmol/L）、氨氯地平（1.5 nmol/L）和缬沙坦（2μmol/L）对正常灌流兔左心室楔形标本QRS间期,QT间期以及频率依赖性心肌收缩力正阶梯效应无显著影响。巴尼地平组,急性心肌缺血与再灌注的室性早搏,室性心动过速（VT）或心室颤动发生率显著减少。心肌缺血与再灌注时,巴尼地平组的7个标本0例（0/7）发生了VT或心室颤动;对照组10个标本在心肌缺血时5个标本（5/10）以及在再灌注时7个标本（7/10）发生了VT或心室颤动（P<0.01）。巴尼地平减小室性早搏、VT或心室颤动的趋势比氨氯地平和缬沙坦更为明显。巴尼地平也显著减少急性心肌缺血后再灌注乳酸的释放。结论与氨氯地平和缬沙坦相比,巴尼地平对缺血与再灌注心肌有更加显著的保护作用,其结果减少急性心肌缺血与再灌注心律失常的发生。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200810246353.4一种盐酸巴尼地平的合成工艺

[2]薛小临,舒娟,刘腾先,严干新.巴尼地平减少急性心肌缺血与再灌注心律失常的发生[J].中华高血压杂志,2019,27(04):356-361.