巴洛沙星的制备方法

【背景及概述】【1】【2】【3】

巴洛沙星是新一代的氟哇诺酮类抗菌药,氟哇诺酮类药物几乎适用于临床常见的多种细菌感染性疾病，已成为人医和兽医临床上的常见药品，部分己经成为畜禽专用的抗菌药物。氟哇诺酮类药物均为白色或淡黄色结晶性粉末，个别遇光后变色。由于这类药物分子主体的3-位都有梭基，7-位都有呱嗦基或其它含氮杂环取代基，因而表现为既有弱酸性又有弱碱性，能溶于稀酸和稀碱水溶液中，在甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等一般有机溶剂中溶解度都不太好，有的几乎不溶。其盐能溶于水，碱性盐溶解度比酸性盐大。这类药物还具有结构稳定的特点，原粉无论是长时间室温存放或是在强烈光照、高温或高湿条件下，一般均表现极其良好的稳定性，个别品种遇光后颜色逐渐变深，但几乎不影响药效。

氟喳诺酮类药物分子结构中均含有苯并杂环或杂环骨架和拨基、梭基、杂原子等生色基团或助色基团组成的共扼体系，在紫外区具有强的特征吸收。对多种此类药物的紫外吸收光谱性质研究表明，在水溶液中药物的特征吸收光谱均在300-380nm之间，这一吸收带是由于药物与水分子之间形成分子间氢键和药物分子上4位的酮基和3位的轻基之间形成分子内氢键所致。第二个吸收带位于240-300nm，这一吸收带为芳香环的吸收。各种氟哇诺酮类药物的主要基团相同，故紫外吸收光谱也相似。

氟哇诺酮类药物自身具有较强的荧光性质, Ex=280-330 nm, Em=410-430nm。此类药物分子中既含有碱性基团又含有酸性基团，这就决定了酸碱性对这类药物的分子光谱行为会产生影响。杜黎明等研究了不同酸碱条件下此类药物的荧光特性，首次发现在不同pH值介质中氟哇诺酮类药物的荧光波长和荧光强度的变化规律，即在pH值在2-4和6-8时均出现两次强的荧光发射峰。徐子刚191等对环丙沙星荧光特性进行了研究，结果发现在pH2-3时，其荧光最强，在此范围内荧光强度变化很小。但在pH>8时几乎不发荧光，pH<2时荧光强度减小。

氟哇诺酮类药物的抗菌作用机理是抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)回旋酶( gyrase )，干扰DNA复制使细菌死亡。DNA回旋酶由2个A亚单位及2个B亚单位组成，能将染色体正超螺旋的一条单链切开、移位、封闭，形成负超螺旋结构。氟哇诺酮类药物可与DNA和DNA回旋酶形成复合物，进而抑制A亚单位，只有少数药物还作用于B亚单位，结果不能形成负超螺旋结构，阻断DNA复制，导致细菌死亡。这种作用一般对细菌的选择性高，对畜禽安全性大。由于细菌细胞的DNA呈裸露状态，而畜禽细胞的DNA呈包被状态，故氟哇诺酮类药物易进入菌体直接与DNA相接触而呈选择性作用。动物细胞内有与细菌DNA回旋酶功能相似的酶，称为拓扑异构酶II (topoisomerase )，治疗量的此类药物对此酶无明显影响。

巴洛沙星(balofloxacin)为白色或淡黄色结晶状粉末，易溶于冰醋酸，其化学名为1一环丙基一6-氟一1,4一二氢-8一甲氧基一7-( 3'-甲氨基一1'-呱咤基)-4-氧喳琳-3-梭酸，是2002年在韩国上市的新一代氟唆诺酮类抗菌药。具有抗菌谱广，抗菌活性强，毒性低等特点，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌具有抗菌活性，尤其对葡萄球菌(包括对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和化脓性葡萄球菌、对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌)、肺炎球菌、肠球菌(粪肠球菌等)有良好的抗菌活性，对支原体、衣原体也有较好的抗菌活性，而且毒性也较低川。巴洛沙星水溶性，体内吸收、分布、排泄跟以往的喳诺酮类抗菌药不同，有较高的生物利用度，对中枢神经系统、呼吸及循环系统影响小。

巴洛沙星的结构式可以看出，巴洛沙星结构中有大量共扼体系，在紫外区有强吸收，故可利用紫外分光光度法快速测定其含量。巴洛沙星的作用机理与其他哇诺酮类抗菌药相似,它以细菌的DNA为靶点,通过抑制DNA拓扑异构酶n和W的活性,使细菌的DNA无法形成超螺旋结构,导致细菌细胞无法分裂而死亡。

本品抗菌谱广,体外抗菌活性是国际市场上销售额最高的两个哇诺酮类抗菌药环丙沙星、氧氟沙星的4~16倍121,因此研究开发本品具有广阔的市场前景。在对小鼠和大鼠的急性毒性试验中,巴洛沙星口服给药的LD50均大于5叭g。对Begael犬的急性毒性试验中,口服剂量为50、100和40m0叭g时,未见动物死亡发生。另外,本品无致畸、致突变作用。不良反应发生率较低,为3.8%。常见不良反应有中枢神经系统症状、过敏反应、肾功能损害、 肝功能损害胃肠道症状及血清转氨酶和天冬氨酸转氨酶上升等。

【应用】【4】

适用于对本品敏感的细菌和非典型病原体引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作及肺炎等呼吸系统感染；膀胱炎、肾盂肾炎、前列腺炎、附睾炎、淋球菌性尿道炎等泌尿生殖系统感染；伤寒及沙门菌、细菌性痢疾等消化道感染；皮肤软组织感染、骨感染、腹腔感染等。作为新一代喹诺酮类抗菌药物，其疗效完全可以与第四代头孢类相媲美，但其效价要比头孢类高很多。

【不良反应】

1.休克：比较罕见，如出现这类症状，应中止治疗并采取适当处理措施；

2.过敏反应：偶见皮疹、风疹、红斑、面部红肿等，在此情形下应中止治疗；

3.肾功能损害： 偶见BUN、血清肌酐升高；

4.肝功能损害：罕见GOT、GPT、LDH和AL-P升高以及黄疸；在此情形下应中止治疗；

5.血液学：偶见贫血、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性颗细胞增多等，在此情形下应中止治疗；

6.消化系统：偶见厌食，腹痛，腹泻，恶心，便秘，腹部触痛，腹胀，消化不良，呕吐，口渴等。据报道，喹诺酮类药物可引起伴有便血的伪膜性结肠炎，如果发生腹痛以及经常性腹泻应中止治疗并采取适当处理措施；

7.精神神经系统：眩晕、偶见头痛及失眠；

8.其它：偶见发热、心悸。有报道，喹诺酮类药物可引起高血糖症（老年患者、尤其是肾衰患者较易发生）。

经研究表明，中国健康人体口服巴洛沙星片后具血药峰浓度高,半衰期长等良好药代动力学特点。巴洛沙星片口服给药的血药浓度和AUC与给药的剂量平行。口服巴洛沙星片剂1oomg,每日2次,连续使用7天药物在体内无蓄积。口服巴洛沙星片后主要以原形从尿液排出。巴洛沙星在光、热、湿等因素影响下的稳定性差,包装、贮藏应避免高温、光照。

【制备】【5】

1.甲胺基毗咤的制备

 将3澳毗咤95 g甲胺水溶液46. 6 g五水硫酸铜0. 5 g加入高压釜中，然后升温至160压力随之达到2.2MPa反应9h后，冷却到室温。转移反应液到带有搅拌的1L的三口烧瓶中，搅拌下加入固体N a0H，使反应液呈强碱性。然后剧烈搅拌约0. 5h保证甲胺充分挥发。随后将反应液移入分液漏斗，用乙醚250 mL萃取，无水N aZ 804干燥有机相，过滤除去不溶物;常压蒸馏除去溶剂乙醚，再减压蒸馏，得到3甲胺基毗咤，质量收率为95%。

2.甲胺基呱咤的制备

 在高压釜中加入3甲胺基毗咤50 g乙醇70. OmI,催化剂铭炭盐酸10 mI,用氮气置换5、6次后，再用氢气置换5 -6次。充氢气到压力为0. 8 MP。升温到80匀舀，反应lOb以氢气压力无明显下降为反应结束，放空氢气到常压后冷却。冷却至25勺舀，取出反应混合物过滤。滤液用N a0H液调田大于13,用乙酸乙醋180 mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，余物用分馏柱减压蒸馏得3甲胺基呱咤，质量收率78%。

3.巴洛沙星的合成

 在配有温度计、冷凝器的250 mL三口烧瓶中加入硼酸14. 35 g和乙酸配80 mI,用冰水冷却。剧烈搅拌下加入氯化锌0. 26 g温度升高110℃保温1.5 h然后冷却至30摄氏度。加入甲氧环合醋90 g升温至80摄氏度然后降至25 ~30℃。在搅拌下将反应液慢慢倾入冰水中，有大量淡黄色固体生成。将混合物过滤，并水洗滤饼至中性，干燥后得橙黄色粉末。将该物和乙睛70 mI,三乙胺24 mL加入500 mL反应瓶中，搅拌溶解后加入制备的3甲胺基毗咤13g室温下反应24 b反应瓶内逐渐析出固体，过滤后取滤液，减压蒸馏得深红色油状物，此油状物在乙醇和三乙胺溶液中回流3h过滤析出的淡黄色固体，将滤饼水洗至中性，再用少量乙醇冲洗一遍，得到巴洛沙星粗品103.5g。

4.巴洛沙星的精制

将上述粗品15 g加到250 mL体积分数75%的乙睛水溶液中，加热回流待其全部溶解后，趁热过滤。滤液冷却析晶后过滤，得到淡黄色粉末，即得巴洛沙星的二水合物(CzoHza}ls}a}}z0)11 g质量收率73.3g。

【参考文献】

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