关于马来酸阿法替尼的介绍

【背景及概述】^[1][2]

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是恶性肿瘤中死亡的首要原因，其发病率、死亡率增长极快，给人类的生命和健康带来极大威胁。随着现代社会的不断发展，环境污染持续加重，加之不健康的工作、生活习惯以及遗传因素原因，使肺癌的发病率仍不断提高。肺癌主要分为非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中 NSCLC约占百分之八十，包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。相比较于 SCLC，NSCLC 癌细胞的生长与分裂较为缓慢，因而其扩散与转移也较晚。表皮生长因子受体氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）通过竞争性结合 TK 催化结构域中的 ATP结合位点来抑制酪氨酸的磷酸化，使受体的下游信号转导通路被阻断，而使肿瘤细胞的增殖被抑制。

马来酸阿法替尼（Afatinib，商品名 Gilotrif/Tovok），化学名 N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，分子式为 C₃₂H₃₃ClFN₅O₁₁，分子量为 718.1。马来酸阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）研制开发并生产的口服分子靶向药物，是一种对 EGFR 和 HER2 具有强效、不可逆的双重抑制作用的 TKIs，2013 年 7 月获美国 FDA 核准上市，适用于 EGFR 外显子19 缺失突变或外显子 21（L858R）替代突变的转移性 NSCLC 的一线治疗，也是治疗 EGFR-TKIs 耐药的二、三线靶点药物。

【药理作用】^[1]

马来酸阿法替尼为苯胺喹唑啉化合物，它的活性丙烯酰胺基能够与 EGFR 和HER2 的半胱氨酸残基（Cys773 和 Cys805）激酶结构域发生不可逆性共价结合，引起了细胞内酪氨酸残基的自身磷酸化，进而阻断了 EGFR-HER2 介导的肿瘤细胞的信号传导，抑制了肿瘤细胞的增殖与转移，加速了肿瘤细胞的凋亡。同时，马来酸阿法替尼对 Gefitinib 和 Erlotinib 耐药的 T790M 突变仍具活性，可以逆转 EGFR-TKIs 的获得性耐药。大量临床试验表明，马来酸阿法替尼能显著延长晚期 NSCLC 患者的无进展生存期（PFS），并改善其健康状况，提高其生活质量。

【适应症】[3]

马来酸阿法替尼适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

【规格】^[1]

20mg/片、30mg/片、 40mg/片。

【用法用量】^[3]

40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用马来酸阿法替尼。

【不良反应】^[1]

马来酸阿法替尼不良反应较多，最常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口腔炎、甲沟炎等。严重的不良反应有可能导致脱水和肾损伤的腹泻、大疱和剥脱性疾病、间质性肺病、肝毒性以及角膜炎等。虽然与 Gefitinib、Erlotinib 等可逆性 EGFR-TKIs 相比，马来酸阿法替尼疗效更优，并且能够逆转其获得性耐药，但相对而言，其不良反应发生率也有所提高。临床试验表明，适当地降低其药量可既保证相同药效，又大幅度降低不良反应的发生率。

【药物相互作用】^[3]

1. p-gp抑制剂的共同给药可能增加马来酸阿法替尼暴露。如不能耐受每天减低马来酸阿法替尼 10mg。

2. 慢性Pgp诱导剂口服的共同给药可能减低马来酸阿法替尼暴露。当耐受时每天增加马来酸阿法替尼10 mg。

【注意事项】^[3]

1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给药。

2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给。

3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生，对肺症状急性发作或恶化不给药。

4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止给药。

5）角膜炎：在0.8%患者中发生。

6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

【制备】[1]

方法1：以 4-氟-2-氨基苯甲酸为原料经环合、硝化、氯化、取代、醚化生成关键中间体 N-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-喹唑啉，关键中间体再经氢化还原、缩合、Wittig - Horner 反应及成盐，得到目标产物马来酸阿法替尼。

方法2：以 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基] -6-硝基-7-苯磺酰基喹唑啉为原料，经醚化生成关键中间体 N-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-喹唑啉后，再经氢化、酰胺化、取代、成盐得到马来酸阿法替尼。

【主要参考资料】

[1] 金洋.马来酸阿法替尼的合成及质量标准研究.吉林大学，2017.

[2]  皇雪娟, 吴娟娟, 朱雄. HPLC 法测定马来酸阿法替尼中二甲胺残留量[J]. 海峡药学, 2018, 30(2): 68-70.

[3] 马来酸阿法替尼片说明书