异吲哚啉-5-甲腈的制备和应用

背景及概述^[1]

异吲哚啉-5-甲腈是一种医药中间体，可由5-溴异吲哚啉-1，3-二酮为原料，通过四步反应制备得到异吲哚啉-5-甲腈。异吲哚啉-5-甲腈可用于制备RHO激酶抑制剂2-(4-((1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-甲腈。

制备^[1]

步骤1、5-溴异吲哚啉

向5-溴异吲哚啉-1，3-二酮(25.0g，0.11mmol)在THF(1000mL)中的溶液中加入BH3Me2S(100mL)。将所得混合物在80℃下加热17h。在LCMS显示反应完全后，将反应混合物用MeOH淬灭并进行浓缩。通过在硅胶上柱层析(用PE∶EA＝20∶1洗脱)来纯化残余物从而得到标题化合物(3.98g，18.2％)。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.62(1H，s)7.55(1H，d，J＝8.0Hz)7.35(1H，d，J＝8.0Hz)4.62(2H，s)4.58(2H，s).

步骤2、5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯

向5-溴异吲哚啉(3.98g，20.2mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入DMAP(40.0mg)和BOC₂O(8.81g，40.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌10h。在LC-MS显示反应完全后。将反应混合物浓缩从而得到粗产物，用pe洗涤粗产物从而得到标题化合物(5.00g，83.4％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.43(2H，m)7.09-7.18(1H，m)4.61-4.68(4H，m)1.53(9H，s).

步骤3、5-氰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯

向5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(5.00g，16.8mmol)在DMF(150ml)中的溶液中加入ZN(CN)₂(3.94g，33.5mmol)和Pd(PPh₃)₄(3.62g)。将混合物在80℃下搅拌3h。在LC-MS显示反应完全后，浓缩混合物并通过在硅胶上柱层析(用PE∶EA＝30∶1洗脱)来纯化残余物从而得到标题化合物(4.00g，97.6％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53-7.60(2H，m)7.33-7.42(1H，m)4.71-4.76(4H，m)1.53(9H，s).

步骤4、异吲哚啉-5-甲腈

将5-氰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4.00g，16.4mmol)在TFA/DCM(2M，100ml)中的溶液在15℃下搅拌120min。在LC-MS显示反应完全后，将反应溶液浓缩从而得到标题化合物(2.36g，99.9％)。

应用^[1]

异吲哚啉-5-甲腈制备2-(4-((1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-甲腈的方法如下：

向化合物异吲哚啉-5-甲腈(200mg，1.39mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入TEA(200mg)和4-甲基-N，N-二(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(170mg，0.694mmol)。将混合物在80℃下搅拌5h。在LC-MS显示反应完全后，将溶液浓缩从而得到粗产物，通过制备型hplc纯化粗产物从而得到2-(4-((1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-甲腈(130mg，53.0％)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201480003391.0 RHO激酶抑制剂