6-溴-5-氯-1H-吲唑的合成方法

背景及概述^[1]

6-溴-5-氯-1H-吲唑为一种精细的化工原料，可由1-溴-2-氯-4-甲基苯为原料先硝化制备1-溴-2-氯-4-甲基苯，然后还原硝基得到5-溴-4-氯-2-甲基苯胺，最后关环得到6-溴-5-氯-1H-吲唑。

制备^[1]

步骤1、1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯

在-20℃将浓HNO₃(15mL)缓慢地加入至1-溴-2-氯-4-甲基苯(20g，100mmol)在浓H₂SO₄(65mL)中的溶液中。将反应搅拌5mins，然后倒入冰-水(500g)中。然后，将混合物过滤并将固体用水洗涤，并干燥，得到粗产物，其为黄色固体。(23g，95％产率)。¹HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.46(s，1H)，2.56(s，3H)。

步骤2、5-溴-4-氯-2-甲基苯胺

在室温将浓HCl缓慢加入至Fe(22.4g，400mmol)和1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(20g，80mmol)在THF(100mL)中的搅拌的混合物中直至反应完成(反应温度升高至～60℃)。然后将反应混合物倒入K₂CO₃(200g)和EtOAc(500mL)中，并将混合物搅拌0.5小时。将混合物过滤，并将溶液用饱和NaHCO₃(2X200mL)洗涤。然后将溶液干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(EtOAc/PE＝1/10)，得到5-溴-4-氯-2-甲基苯胺，其为黄色固体(11g，62％产率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10(s，1H)，6.90(s，1H)，3.63(br，2H)，2.09(s，3H)

步骤3、6-溴-5-氯-1H-吲唑

在室温将NaNO₂(3.04g，44mmol)在水(10mL)中的溶液中加入至5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(9.3g，40mmol)在HOAc(50mL)中的溶液，并将混合物回流2小时。然后将反应浓缩，并将残余物用EtOAc(200mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃(2X100mL)洗涤，并干燥。然后，将溶液过滤并浓缩，得到粗产物，其为棕色固体(4.7g，50％产率)。

参考文献

[1][中国发明]CN201880019059.1化合物