2-溴-4-甲氧基苯胺的制备方法

背景及概述^[1]

2-溴-4-甲氧基苯胺是一种医药中间体，可用于制备抗肿瘤药物AZD9291。2-溴-4-甲氧基苯胺可由4‑甲基苯胺溴代得到或者由2-溴-4-氟-1-硝基苯亲核取代后得到2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯，然后还原硝基得到2-溴-4-甲氧基苯胺。

制备^[1][3]

报道一、

常温下，将NBS（8.320g，46.70mmol）溶解于50ml乙腈中，慢慢滴加到溶解于50ml乙腈的4‑甲基苯胺（5.000g，46.70mmol）中，滴加完毕后搅拌2h。旋蒸除去溶剂，CH₂Cl₂萃取，MgSO₄干燥，旋出溶剂，得到2-溴-4-甲氧基苯胺 (8.507g,98%)。石油醚/乙酸乙酯=10/1:Rf=0.52.

报道二、

步骤1、2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯的制备

向2-溴-4-氟-1-硝基苯(2g，9.09mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.48g，27mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且将残余物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱(加载于氯仿中，0％至50％EtOAc/己烷，历经40分钟，使用120g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯(1.7g，7.33mmol，81％产率)，其为类白色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.82min，MS(ESI)m/z：231.9和233.9(M+H)+。

步骤2、2-溴-4-甲氧基苯胺的制备

向2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯(1.7g，7.33mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加氯化铵(7.84g，147mmol)和锌粉(4.79g，73.3mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应干净。除去MeOH。残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释并在室温搅拌10分钟。过滤混合物以除去不溶性物质。收集滤液，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到2-溴-4-甲氧基苯胺(1.3g，6.43mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76-6.70(m，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.74(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：202和204(M+H)+。

应用^[2]

CN201810227822.1报道了一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，以2-溴-4-甲氧基苯胺为起始原料，通过硝化反应、格式反应、酰化反应、还原反应、格式反应和消去反应，得到AZD9291游离碱。本发明的有益效果是：具有原料来源广、成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高等优点，易于实现产业化。

参考文献

[1] [中国发明] CN201210402100.8 一类三聚吲哚衍生物及其制备方法

[2] [中国发明] CN201810227822.1 一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法

[3] [中国发明] CN201780056202.X 二环杂芳基取代的化合物