1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE的制备方法

背景及概述^[1]

1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE即4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，可由哌嗪-1-甲酸叔丁酯与4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯还原胺化制得4-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后脱去保护基得到1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE。

制备^[1-2]

报道一、

向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g，26.9mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(19.1g，82.0mmol)的DCE(150mL)混合物溶液于室温下加入HOAc(3.0g，53.7mmol)和NaBH(OAc)₃(22.8g，107.5mmol)。混合物于55℃搅拌2h。反应冷却至室温，将混合物倒入饱和NaHCO₃(1000mL)溶液中，用饱和NaCO3溶液碱化并用DCM(3×200mL)萃取。向合并的有机层加入(1000mL)并用HCl酸化。水相层用饱和NaCO₃水溶液碱化并用DCM(3×200mL)萃取。减压蒸发溶剂得到4-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4a)。MS-ESI(m/z):404[M+1]。

向4-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (6.9g，17mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入Pd/C(3.4g)。混合物在氮气保护下于室温搅拌2h并过滤。减压浓缩滤液得到1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE。MS-ESI(m/z):270[M+1]。

报道二、

将N‑叔丁氧羰基‑哌嗪(1.86g，10mmol，Lancaster)，N‑Fmoc‑4‑氧代‑哌啶(3.21g，10mmol，Aldrich)和异丙醇钛 (3.72mL，Aldrich)合并， 并且将混合物于室温搅拌1h。然后加入乙醇(10mL)，接着加入氰基氢硼化钠(0.47g，7.48mmol，Aldrich)，并且将混合物搅拌过夜。加入水(2mL)，并且将混合物过滤。将固体用乙醇洗涤，并且将滤液合并。将溶剂 在减压下除去，并且剩余物由快速色谱(ISCO机，硅胶，用在己烷中的20％ 乙酸乙酯洗脱30min的时间)，得到4‑(1‑Fmoc‑哌啶‑4‑基)‑哌嗪‑1‑羧酸叔酯 (1.02g)。

将4‑(1‑Fmoc‑哌啶‑4‑基)‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(0.3g，0.61mmol)与在 二氯甲烷中的20％哌啶一起搅拌40min。将混合物浓缩至干燥，得到1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780028206.7 一类蛋白激酶抑制剂

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200680044810.0 用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物