卡格列净的制备

背景及概述^[1][2]

卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由MitsubishiTanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名Invokana。

应用^[3]

卡格列净属于SGLT-2抑制剂，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，更重要的是，SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素的作用，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来恶心不良反应，并且能延缓疾病的发展，是葡萄糖治疗的新途径。

制备^[2]

卡格列净其合成方法主要有以下几种，一种方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，然后还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如文献：PCTInt.Appl.,2016098016；PCTInt.Appl.,2016016852，该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。

另一种合成方案是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料，与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应，然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，硝基还原，重氮化溴代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：CN104311532，该合成方案路线长，收率低。

第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料，与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应，还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，制得卡格列净；如专利：CN104987320，该工艺原料贵，两次使用丁基锂，工艺危险性更高。

第四种方案是以2-噻吩甲醛为起始原料，与4-氟溴苯反应，然后氧化，酰氯化，与4-溴甲苯反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：Eur.Pat.Appl.,20152918579，该反应路线较长，收率较低。

第五种合成方案是以邻甲基苯甲酸为起始原料，经溴代，然后与2-对氟苯基噻吩发生付克反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：CN103980263，该工艺路线用到溴，环境污染严重。

主要参考资料

[1] 郝红勋, 张洪姣, 范传文, 侯宝红, 高永宏, & 尹秋响等. (0). 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法. CN.

[2] 蔡俊、姚瑶、刘梦颖、朱巧玲、耿宇宇、李俐. (2020). 卡格列净致正常血糖酮症酸中毒相关文献分析. 中国药物应用与监测, v.17;No.99(05), 41-44.

[3] 夏晓英、李枢、孙诗博、杨旸. (2020). 卡格列净治疗超重或肥胖老年2型糖尿病患者的疗效及对炎性指标的影响. 中国医药指南, v.18(23), 63-65.