罗通定的制备

背景及概述^[1][2]

罗通定(Rotundine)化学名为2，3，9，10‑四甲氧基‑5，8，13，13a‑四氢‑6H‑二苯并[a，g]喹嗪。具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。镇痛作用较一般解热镇痛药强，服药后10分钟出现镇痛作用，并可维持2‑5小时；对胃肠道系统引起的钝痛有良好的止痛效果；对于月经痛也有效；对于失眠、尤其是因疼痛引起的失眠更为适宜，醒后无后遗效应。为临床广泛应用的一种非麻醉性镇痛药。

罗通定

应用^[3]

研究表明，罗通定具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药。在治疗剂量下无呼吸抑制作用，亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对急性锐痛(如手术后疼痛，创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。在产生镇痛作用的同时，可引起镇静及催眠。目前国内已获批的罗通定的剂型有普通片剂、注射剂、输液剂和冻干粉针等。普通片剂患者服用时，必须用水送服，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢；而注射剂虽能迅速发挥药效，但给药不方便，且长期使用会给患者造成痛苦。而罗通定口腔崩解片不需用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。此外，在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了罗通定对胃肠道的局部刺激。可见，罗通定口腔崩解片比罗通定其他剂型更具有优势。

制备^[2]

S1：席夫碱制造：将通过天平秤计量好的胡椒乙胺加入缩合罐内，搅拌下加入高聚甲醛，打开真空系统，使罐内真空达0.055MPa，然后夹层水浴缓慢加热，使块状的甲基邻位香兰醛全部溶解，停搅拌，反应中产生激烈的泡沫，温度继续上升，此时可见视盅有水珠产生，待视盅无水珠时，即为反应终点，继续保温15.5分钟、保温温度155℃，降温至60℃以下，抽入高压釜内；

S2：氢化反应：将触媒抽入高压釜内，全部料加完后，液面达高压釜透平位置，用氢气反复换气三次后，通入氢气升压至3.5MPa，检查无泄露（以15分钟压力将不超过0.1MPa为准）开搅拌升温至70℃，开始通氢进行氢化反应，温度自然上升至85℃，釜内氢气压力达到3.5MPa，直至反应不再吸氢，（以15分钟压力降不大于0.1MPa为准）在3.25MPa，75℃条件下保温保压2小时，然后降温至50℃停搅拌，静止0.5小时，将上清液经压滤器压至沉降罐内，继续沉降3小时；

S3：浓缩：将沉降后的缩合氢化液加入缩合蒸醇罐中，升温，控制温度95℃，蒸出乙醇；

S4：中和结晶：将蒸醇后的缩合氢化液放入中和罐内，搅拌下降温至20℃开始均匀加入硫酸，至PH2.5，降温至0℃以下，保温析晶3小时以上；

S5：离心过滤：析晶3小时以上的中和结晶液，在搅拌下放入两个铺好滤包的离心机内，离心分离后用冷水洗涤，再甩约35分钟后起料，装袋，称量；

S6：干燥：将物料均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

S7：环合反应：将已经化验的乙酸，加入干燥的反应罐中，打开搅拌，升温至75℃，打开人孔盖将无水硫酸铜、氯化钠加入反应罐中，搅拌2.5分钟后，加已预热完的乙二醛，然后一次性加入已计算好的乙酐，待温度稳定趋于下降时，加入盐酸缩合物，盖紧人孔盖，开高压蒸汽加热，控制反应温度在100℃以上，保温回流1小时，常压蒸酸30分钟，然后减压蒸酸，停止加热，停真空系统，加60L自来水，在100℃保温10分钟，然后铺好滤包进行过滤、抽干，用10L热自来水进行洗涤、抽干，起料加至存有60L、温度为100℃的自来水的“拉包”罐，搅拌，控制温度88℃之间15分钟以上，放料、过滤抽干，起料，交脱铜岗位；

S8：脱铜反应：向脱铜罐内加入自来水150L，升温，开搅拌，加入铜盐，控制温度40℃之间打浆,70分钟，加入自来水50L，控制温度在35℃之间，准确加入氢氧化钙，调节PH至12.5，趁热用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，收集滤液，加入盐酸，调节PH至1.5，降温至0℃，保温析晶3小时以上，用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，将滤饼均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

S9：还原：将氯化巴马汀16kg，乙酸钠4kg，乙醇192L和活性镍1.6kg投入高压反应釜中，氢压为4.0Mpa，搅拌，88℃反应4h，反应物的滤液回收部分乙醇，滤饼加适量水冲洗，滤液放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

S10：拆分：向反应釜内加入自来水150L，升温，开搅拌，加入上步物料，控制温度40℃之间打浆，70分钟，控制温度在35℃之间，准确加入拆分剂，反应4h，放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

S11：精制：粗品一次精制投料约550kg，加入8倍量乙醇，开启蒸汽升温溶解，然后开搅拌，搅拌1h,检查结晶槽，趁热压滤，将压滤后的滤液加入同体积的热纯化水，自然冷却结晶，离心；

S12：干燥：将产品装入烘袋，置于烘盘中，放于鼓风干燥箱，设定70℃左右13小时，产品干燥过程中每2小时翻料一次，关闭干燥箱电源，待物料温度降低至室温后，转入粉碎间；

S13：总混和包装：将物料转入粉碎间过18目的筛后，用药用低密度聚乙烯袋进行包装。

主要参考资料

[1] 刘长瑜. (2008). 罗通定鼻腔喷雾剂的研究. (Doctoral dissertation, 扬州大学).

[2] 杜远东, & 赵玉珍. (2012). 罗通定的药理作用和临床应用研究进展. 西北药学杂志, 27(001), 91-94.

[3] 汪大金, & 毛焕元. (1993). 罗通定在预激综合征病人中的临床电生理作用. 中华心血管病杂志.