4-氨基-2-氟苯甲酸的制备

发布日期:2021/3/3 9:39:47

背景及概述^[1][2]

4-氨基-2-氟苯甲酸是多种药物的重要中间体，被广泛应用于有机合成与制药工业领域。目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工艺制备方法主要有WO2001042198，WO2004011460，WO2007138033，WO2010034796，WO2010132615报道的以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经过Pd/C加氢还原制备得到，而其原料2-氟-4-硝基苯甲酸也往往是通过2-氟-4-硝基甲苯与强氧化性的高锰酸钾或重铬酸钾氧化制备；此外，还有WO2008118758，WO2010035166报道的以2-氟-4-氨基苯甲腈为原料通过碱性水解制备得到。以上方法，不管是哪种方法，其原料都不是常规中间体，需要定制，价格比较昂贵，而且使用高锰酸钾或者重铬酸钾会产生大量的废水和重金属污染，并且存在着很大的安全隐患。

4-氨基-2-氟苯甲酸

制备^[2]

N,N-二苄基-3-氟苯胺的制备

于1 L四口瓶中加入间氟苯胺（111.1 g，1 mol），碳酸钾（276 g，2 mol），碘化钾（5 g，0.03 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（400 ml），搅拌均匀后，加热至100℃，搅拌下滴加氯化苄（303.8 g，2.4 mol），滴加完毕，100℃继续反应18 h，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入3 L冰水，0-5℃搅拌5小时，析出灰白色固体，静置，抽滤，滤饼用2 × 300 g水淋洗两遍，所得滤饼加入乙醇（100 g）打浆半小时，静置，抽滤，30℃鼓风烘干，得到白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺（260 g），收率89.3%（以间氟苯胺计算），GC纯度99.5%，熔点47.3-47.9℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛的制备

于500 mL四口瓶中加入N,N-二苄基-3-氟苯胺（201.1 g，0.69 mol）和N,N-二甲基甲酰胺（230 mL），搅拌均匀后，控制水浴温度为10-20℃，慢慢滴加三氯氧磷（110.3 g，0.72 mol），控制内温不超过20℃，滴毕，20℃反应半小时，升温至100℃，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下滴加至1.4 M冰碱水中（110 g氢氧化钠溶于2 L水中），滴毕，0-5℃继续搅拌3小时，静置，抽滤，滤饼用2 × 300 g水淋洗两次，所得滤饼再加入乙醇（200 g）打浆，抽滤，60℃鼓风烘干，得到淡黄色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛（200 g），收率90.9%（以N,N-二苄基-3-氟苯胺计算），GC纯度99.0%，熔点95.4-96.2℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸的制备

于1 L四口瓶中加入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛(100 g，0.31 mol)，丙酮（500ml），磷酸二氢钠溶液（8 g磷酸二氢钠（0.067 mol）溶于100 ml水）和双氧水（含量30%，36.2 g，0.32 mol），搅拌均匀后，水浴控制至10℃，滴加亚氯酸钠溶液（70.1 g 80%亚氯酸钠（0.62 mol）溶于210 ml水），滴毕，10℃继续反应8小时，反应过程中不断析出固体，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至0-5℃，继续搅拌1小时，静置，抽滤，滤饼用2 × 50 ml水洗涤两次，60℃鼓风干燥，得到白色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（78 g），收率74.3%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛计算），HPLC纯度98.4%。1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 4.82 (s, 4H, CH2Ph), 6.47 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.9 Hz, 1H)(含氟苯环上H), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 6H)(苄基上苯环上H); 13C NMR (126 MHz, Acetone-d6) δ 55.09 (CH2Ph), 100.21 (d, J = 27.8 Hz), 106.39 (d, J = 10.5 Hz), 108.74(s), 134.44 (d, J = 2.5 Hz), 155.10 (d, J = 11.9 Hz), 164.60 (d, J = 200.7 Hz)( 含氟苯环上C), 127.44(s), 127.97(s), 129.56(s), 138.49(s)(苄基上苯环上C), 165.63 (d, J = 51.1 Hz)(COOH); ESI-MS: 336.0(M+1).

4-氨基-2-氟苯甲酸的制备

于2 L高压釜中投入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（100.6 g，0.3 mol），甲醇（650 ml）和10% wt Pd/C催化剂（5.0 g），搅拌下充放氮气三次，再充放氢气三次，充氢气至10大气压，升温至60℃，继续反应10小时，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，氮气置换体系的氢气，抽滤回收Pd/C催化剂，滤液减压下回收甲醇，得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸（45.0 g），收率96.7%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸计算），HPLC纯度98%，熔点215-216℃。