伊曲茶碱的几种晶型制备

背景及概述^[1]

8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮又叫伊曲茶碱。帕金森病是由于中脑黑质多巴胺（DA）神经元缺失，导致黑质纹状体通路功能异常的一种神经系统退行性疾病。伊曲茶碱是一种新的A2A受体拮抗剂，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好。它可单纯用于治疗早期帕金森症状，也可治疗帕金森患者的精神症状，如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵。

伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备^[1]

将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（20ml）与甲基叔丁基醚（20ml）的混合溶剂内，后加热到70℃溶解，溶解结束后快速降温至1℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。将制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ经X射线粉末衍射试验，得到治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ在8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。

伊曲茶碱晶型Ⅲ的制备^[2]

（1）将反应原料1,2-二甲氧基苯（A）（20g，8.2mol）与乙烯（22.5g，9.84mol）溶于乙腈（80ml）中，加入三氯化铝（2.5g），充分搅拌，控制反应温度127℃，反应压强0.2Mpa，利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯进行反应，反应结束；

（2）将步骤（1）反应后的溶液置于纵向反应器内，加入催化剂氧化铁（1.2g）和助催化剂钾（0.6g），在560℃下加入大量高温水蒸气，继续反应，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）（35.16g，12.42mol），HPLC进行监控；

（3）将步骤（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）（35.16g，12.42mol）与1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）（36.2g，14.28mol）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（100ml）内，加入N,N-二异丙基乙胺（40g，14.9mol）、三邻甲苯基膦（3.6g，1.2mol）与氯化钯（1.5g，0.87mol），充分搅拌混合，在氮气保护下加热至100℃，反应12小时，后冷却至45℃，加入异丙醇，在45℃下搅拌30min，用水稀释，室温搅拌1小时，抽滤50℃真空干燥12小时，得到固体8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D）（58.87g，15.7mol），即伊曲茶碱；

（4）将步骤（3）得到的伊曲茶碱（200mg）置于球磨罐中，加入到30uL的四氢呋喃中，以5HZ的研磨频率研磨60min，制得伊曲茶碱晶型Ⅲ。

将得到的伊曲茶碱晶型Ⅲ进行粉末衍射发现，在衍射角度2θ为10.244度、12.378度及25.072度处有明显衍射峰，与专利号CN201510012448.X公开的晶型Ⅲ一致。

伊曲茶碱晶型IV的制备^[3]

称取1g伊曲茶碱加入到50ml单口瓶中，再加入15ml正丙醇，搅拌加 热至100℃，至出现回流继续搅拌3h，停止加热，降温至室温同时搅拌析晶。 将所得悬浮液抽滤，滤饼用10ml正丙醇清洗，50℃烘干至恒重，得0.89g伊曲茶碱晶型IV，DSC测定熔点：192.8℃。

参考文献

[1][中国发明]CN201810190547.0一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法

[2][中国发明]CN201810190550.2一种球磨法制备伊曲茶碱晶型Ⅲ的方法

[3] [中国发明] CN201410623876.1 一种伊曲茶碱的新晶型及其制备方法