DBU催化CDI活化的氨基化反应

本文报道了1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)具有催化酰基咪唑化合物氨基化反应的功能。尤其对于传统上非活性、缺电子的苯胺类化合物，DBU 较之以往常用的催化剂，如1-羟基苯并三唑(HOBt)，无论在安全性还是用量上都具有明显的优势。

N,N’-羰基二咪唑(CDI)通常用于由羧酸和胺合成酰胺化合物的反应中。在通常由CDI 活化的一锅反应中，先将羧酸与CDI(1)搅拌至活化中间体酰基咪唑化合物(2)生成，接着将胺加入其中即可得到产物(Scheme 1)。该过程中仅仅产生无害的副产物——二氧化碳和咪唑，是一种合成酰胺化合物的有效方法，尤其在制药工业中得到广泛应用。

酰基咪唑化合物通常比相应的酰氯化合物稳定且易于操作，但由于其活性也相应较低，故而在与有位阻作用的羧酸，胺，抑或弱亲核性的胺反应时通常要加入催化剂来提高反应速率。其中最常用到的催化剂就是1-羟基苯并三唑(HOBt，3)，它对于提高反应速率具有相当的稳定性，但由于其在反应中用量较大，易于分解甚至有爆炸的危险，不易运输，故而限制了其应用。近年来，一些新的催化剂被研究并使用(Figure 1)，如2-羟基-5-硝基吡啶(NO2-HOPyr，4)和咪唑盐酸盐(Im.HCl，5),相比较HOBt，它们具有用量少，易于操作，稳定等优点。

传统上，DBU 被认为是非亲核性的碱，但其在Baylis-Hillman 反应中较之常规的催化剂，如1,4-二氮杂环[2,2,2]辛烷(DABOC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)显现出更强的亲核性作用，可以将羧酸与碳酸二甲酯作用生成甲酯化合物。再者，脒也用于催化乙酸酐与二级苯乙醇的酰化反应。综合以上的发现及作者们的经验，他们设想将DBU 用于催化通常CDI 活化后反应较慢的氨基化反应中。具体结果见下表(Table 1)：

从表中可以看出在DBU 存在下，传统上非活性、缺电子的苯胺类化合物的酰化反应速率可以大大提高，而且反应的收率也大为提高，反应的可能机理为：

综上所述，DBU 对于酰基咪唑的氨化反应是一个安全高效的催化剂，对于脂肪胺或苯胺，它的催化加速效果与其他已知催化剂不相上下，尤其对于缺电子苯胺化合物，其加速效果要好于NO2-HOPyr 和Im﹒HCl。虽然DBU 较强的碱性会影响部分底物，但其仍可作为现有催化剂的有益补充。

反应的标准操作如下：To a one-neck 500 mL round-bottomed flask were charged 7 (9.8 g, 59.5 mmol) and 2-methyltetrahydrofuran (150 mL). The solid acid dissolved to give a colorless solution. N,N'-Carbonyldiimidazole (11.9 g, 71.4 mmol, 1.2 equiv) was then charged. The reaction mixture was stirred at 23 °C overnight. The mixture was concentrated in vacuo, and the resulting yellow oil was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (49 mL). The solution was then divided into seven equal portions (7 × 9ml) and transferred into seven 20 mL reaction vessels (RVs) for the ReactArray. The appropriate amine (1.2 equiv, 10.2 mmol) was then added to each RV. The appropriate additive (0.5 equiv, 4.25 mmol) was then charged. The RVs were placed into the RS10 block on the ReactArray and heated to the appropriate temperature (60 or 80 °C). Each RV was sampled at appropriate time intervals. At each sample point, 100 μL of the reaction mixture was dissolved in 900 μL of 2-methyltetrahydrofuran and assayed by GC or HPLC.

参考文献：Organic Letters 2010, 12, 324–327.