阿那曲唑的两种制备方法

背景及概述^[1]

抗肿瘤药阿那曲唑(Anastrozle)，化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑，是由英国Zeneca公司开发的选择性非甾体类芳香酶抑制剂，于1995年在英国首次上市。阿那曲唑是一种高效、高选择性的第三代非甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗他莫昔芬及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺癌，显示了较好的疗效及较小的毒性和不良反应。

制备^[1-2]

报道一、

1）а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成

2000ml三颈瓶中加入25g阿那曲唑中间体溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应，HPLC检测反应终点，停止反应加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.2mol/L稀盐酸100ml、100ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的盐酸300ml、200ml洗两次，合并酸相，酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；

2）阿那曲唑的纯化：

阿那曲唑粗品15g加入到30ml异丙醇和30ml水的混合溶液中，搅拌升温至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脱15分钟，过滤，滤液中滴加120ml水，搅拌析晶，降温至0℃搅拌养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。

报道二、

1)在玻璃反应器中依次加入5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈30g、4-氨基-1，2，4-三氮唑30g、乙腈80ml，搅拌下加热至回流，反应12h后，降温，于0℃析晶8h。抽滤、干燥，得中间体I35.58g，收率93.0％；

2)将所得中间体I30g、无水甲醇225ml、纯化水2ml、硫酸铜2g依次加入玻璃反应器，搅拌下滴加浓硫酸24.0g，滴毕搅拌下加热至回流。缓慢加入叠氮化钠12.0g，加毕，继续回流反应1h。反应液趁热抽滤，弃去滤渣，将滤液减压浓缩至原体积0.5倍，冷却析晶，过滤固体，然后用饱和的碳酸钾溶液调节溶液的pH值，至pH值为8.0～9.0，用二氯甲烷萃取2次，每次75ml，合并有机层，再将有机层用纯化水洗涤两次，每次75ml。无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至无二氯甲烷滴出，残余物冷却固化。干燥，得阿那曲唑粗品18.04g(单杂低于0.1％，总杂低于0.3％)，收率79.8％。

3)将异丙醇150ml、阿那曲唑粗品15g投入玻璃反应器中，加热回流，待固体全溶后加入0.75g药用炭回流脱色1h，抽滤除去药用炭，滤液置于0℃下，析晶48小时以上，过滤，60℃减压干燥，得阿那曲唑精品12.3g，收率82.0％。异构体未检出，纯度99.84％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310533253.0一种阿那曲唑的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201610456816.4一种阿那曲唑的制备方法