Boc2O参与的羧酸与非亲核含N杂环胺类的缩合

背景介绍

酰胺键作为一种重要的官能团，广泛存在于天然产物，蛋白质等物质中。迄今为止，有很多关于酰胺键形成的报道。然而，方法学上关于羧酸与含氮芳族杂环（如吲哚，吡咯，吡唑和咔唑），内酰胺或者苯胺等底物直接缩合的报道很少，主要原因是由于这些底物中氮上的孤对电子离域，造成底物的亲核性降低。

为了解决这个问题，可以考虑用化学计量比的强金属碱如n-BuLi或NaH拔掉N-H键上的氢原子，去质子化，再与活化的羧酸衍生物（例如：酰氯或活性酯）发生缩合反应。例如，Snider报道了用对硝基苯酯作为酰化试剂，色氨酸衍生物上进行N酰基化。最近，Sarpong发现试剂羰基唑可以高度化学选择性对吲哚和噁唑烷酮N-酰化。

我们选择试剂二碳酸二叔丁酯（Boc2O）来对羧酸与亲核性低的含氮化合物直接缩合进行研究。主要基于以下考虑：在Boc2O和4-（二甲基氨基）吡啶（DMAP）存在下，一方面，含叔丁氧羰基（Boc）保护基的含氮化合物（包括吲哚，吡咯和内酰胺）可以与酸先生成N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓离子和裸露的叔丁醇阴离子，然后再进行缩合。另一方面，羧酸与伯胺，苯胺，氨，醇或酚生成相应的混合酸酐，然后再参与缩合。

新方法引入

在Boc2O和DMAP存在下，上述反应能顺利进行，我们推测Boc参与活化羧酸形成混合酸酐2或N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子3，同时作为活化试剂，活化亲核性低的含氮化合物（Scheme1）。同时竞争性反应在含叔丁氧羰基（Boc）保护基的吲哚7和/或叔丁酯8分别与吲哚阴离子和N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓离子5，或叔丁醇盐和混合酸酐2，或N-酰基二甲基氨基吡啶的反应离子3之间发生。文献调研发现，Boc参与的缩合反应底物大多是亲核含氮化合物，还没有关于非亲核含氮底物的报道。在这里，我们报导一种新颖适用的方法，该反应在没有金属参与的温和条件下，Boc2O参与的羧酸与含氮芳香杂环，内酰胺，恶唑烷酮和苯胺等直接缩合。

条件筛选

首先，我们以丁二酸二甲酯9a和吲哚1为底物（Table 1）。先考虑氮上的Boc保护基对反应的影响（entry 1）。发现添加Boc2O和5mol％DMAP, 可以得到预期的产物N-酰基吲哚10a以及痕量的N-Boc-吲哚7，而没有叔丁基酯9a生成。我们对催化剂筛选，分别以N-甲基咪唑（NMI），1,4-，1,8-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO），二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（entry 2-4）为催化剂，目标产物收率低。我们推测产物收率低可能是因为羧酸中的氢离子解离，使DMAP质子化，阻碍反应进行。于是，向反应中添加10mol％三乙胺，得到化合物10a，产率87％（entry 5）。紧接着对碱的种类进行筛选，发现2,6-二甲基吡啶效果，得到相应的N-酰基吲哚10a，产率为92％（entry 7）。同时，我们发现在没有DMAP的情况下反应不能进行（entry 12），因此表明它在反应中起关键作用。对溶剂进行筛选，发现以CH2Cl2为溶剂时，产率降低（entry 13）。在实验中发现吲哚和Boc2O的用量是高收率和选择性获得N-酰基吲哚10a的充分必要条件。如果当量的化合物1和Boc2O（1.5当量）参与反应，产物收率为65％，同时得到副产物N-Boc-吲哚7（14％）和回收的化合物1（21％）（entry 14）。而使用5g羧酸9a，在该反应条件下，几乎定量得到目标酰基吲哚10a（entry 15）。

底物拓展

优化好反应条件后，我们先拓展底物羧酸的范围（Table 2）。在线性羧酸上引入不同的官能团（9b-q），如酮，酯，硅醚，烯基，炔基，溴烷基，取代的苯基和噻吩基等，发现该反应官能团兼容性好，产物收率高。即使空间位阻大的β-（9r）或α-支链（9s和9t）羧酸也能很好发生反应，高收率得到10r，10s和10t。尤其是N-苄氧羰基 - 脯氨酸衍生物10t，在反应前后光学纯度保持不变。芳香羧酸（9u-9w）的反应活性较低，在反应中可以增加碱的用量（20mol％DMAP和30mol％％2,6-二甲基吡啶）。值得注意的是，杂环芳族羧酸，2-吡啶羧酸（9v）和2-喹啉羧酸（9w），在该条件下也能高收率得到相应的目标产物10v和10w。

接下来，拓展亲核含氮化合物的底物范围（Table 3）。含卤素或吸电子官能团的6-，5-或3-取代的吲哚，反应不受影响，收率高（12a-e）。重要的是，空间位阻对2-和7-取代的吲哚反应没有影响（12f-j），除了2-苯基吲哚（11h）。类似的非亲核含氮杂环芳香族化合物，例如吡咯，吡唑和咔唑等底物也能顺利完成反应，高收率得到N-酰基产物（12k-n）。

此外，我们发现该反应也适用于其它非亲核性含氮化合物，如：γ-内酰胺，恶唑烷酮和苯胺。γ-内酰胺（13a和13b）和恶唑烷酮（13c-e）在该条件下能高收率得到相应的N-酰基产物14a，14b和14c-e（Table 4）。在苯环上的邻位，间位或对位含取代基的苯胺（13f-p）给出相应的酰亚胺化合物（14f-p），产率几乎定量。重要的是，空间位阻大的2,6-二甲基苯胺衍生物13n也能得到对应的酰亚胺14n，而且产率高。对于合适的底物如1-氨基萘衍生物13o和2-吡啶酰胺13p，反应如预期的一样，分别高收率得到相应的产物（14o和14p）。但是对恶唑烷酮（13d和13e）和苯胺（13k，13l和13o）等底物，与等摩尔量的亲核试剂和Boc2O（1.5当量）反应，产物收率（80-91％）还是很令人满意。

机理探索

基于上述结果，我们对反应机理进行推测（Scheme2）。认为DMAP作为亲核试剂进攻Boc2O，得到N-Boc-二甲基氨基吡啶鎓离子5，同时产生裸露的叔丁醇阴离子4，其夺取羧酸15上的质子，得到羧酸阴离子16，16与5发生加成消除反应，得到混合酸酐2。紧接着DMAP环上的氮原子亲核进攻2的羰基碳原子，产生N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子3和裸露的叔丁醇阴离子4。此时，4夺取非亲核含氮化合物17上的质子，得到亲核性更强的阴离子18和叔丁醇。最后，阴离子18进攻3上的酰基碳，加成消除得到缩合产物酰胺。在整个过程中。含氮化合物17起到双重活化作用，通过转化得到的N-酰基-二甲基氨基吡啶鎓离子3和裸露的叔丁醇阴离子4夺取N-H上的质子后的中间体活化羧酸。选择性形成酰胺，且避免产生竞争反应的关键在于三个酰基供体2,3和5中3的活性最高，这是由空间以及电子原因造成的。根据Table 1中的一系列实验结果，我们认为碱的作用（2,6-二甲基吡啶）主要是作为质子捕获剂，防止DMAP的质子化（Scheme2b）。

为了表明该方法的实际应用价值，我们扩大了反应规模（Scheme 3）。酸9j和等摩尔量的N-酰苯胺13o与Boc2O（1.5当量）在优化的条件下进行反应。如预料的那样，反应进行得非常顺利，得到相应产物14o，产率94％。

总结

总结，我们发现在Boc2O/DMAP/二甲基吡啶存在下，羧酸与各种非亲核性含N杂环如吲哚，吡咯，吡唑，咔唑，内酰胺和恶唑烷酮可以直接缩合。此外，底物可以拓展到苯胺。Boc2O/DMAP/2,6-二甲基吡啶体系在原位双重活化中起到关键作用，将羧酸活化为N-酰基二甲基氨基吡啶鎓离子和裸露的叔丁醇阴离子作碱产生相应的阴离子形成的非亲核性含氮化合物。该方法操作简单，且该缩合反应不需要用金属碱夺取含氮亲核试剂上的质子氢，形成相应的阴离子和将羧酸活化为酰卤或酯。