乙酰麦迪霉素的制备方法

背景技术

乙酰麦迪霉素（midecamycin acetate, MA)是一种大环内酯类抗生素，为麦迪霉素衍生物，无苦味，容易口服。它与细菌的70S核糖体相结合，通过抑制蛋白质合成而起到抑菌作用，用于对其敏感的葡萄球菌属、溶血性链球菌、肺炎球菌、消化球菌属、消化链球菌属、流感杆菌、百日咳杆菌、支原体属等病菌引起的毛囊炎、疖痈、蜂窝组织炎、瘭疽、皮下脓肿、感染性粉瘤、咽喉炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎、原发性非典型性肺炎、百日咳、中耳炎、牙周炎等疾病的治疗。该药品具有吸收良好、组织浓度高、持续时间长及易于小儿用药等特点。

乙酰麦迪霉素的结构如上结构式所示。目前乙酰迪霉素的合成方法较多，但大多使用催化剂DMAP (4- 二甲氨基吡啶），酰化剂为乙酸酐，以麦迪霉素为原料合成醋酸麦迪霉素。我们目前使用的工艺是将麦迪霉素溶于乙酸乙酯中，加入捕酸剂N，N- 二乙基苯胺和酰化剂乙酰氯进行酰化反应，当完成酰化反应后，先蒸出剩余酰化剂，然后用大量的0. 2mol/L盐酸溶液洗涤去除剩余的捕酸剂，再用大量的3%碳酸氢钠溶液洗涤中和溶剂，减压蒸尽溶剂乙酸乙酯，残留物用乙醇溶解并于60°C醇解8小时，然后蒸出60%体积的乙醇，剩余乙醇溶液中加入等体积的异丙醇后降温结晶，离心，60°C真空干燥得到白色的乙酰麦迪霉素晶体。

该工艺存在以下缺点：1、酰化反应后需要用大量的0.2mol/L盐酸溶液洗涤去除剩余的捕酸剂，再用大量的3%碳酸氢钠溶液洗涤中和溶剂，从而会在生产过程中产生大量的废液；2.大量的废液对于环境有污染，对于操作人员的健康有毒害；3.其工艺路线比较复杂，过程步骤多，操作工艺点的技术要求多，时间长易发生降解；4.目标产物的损失较大，得率低，因此生产成本高；5、成品纯度较低；6、成品有有机溶剂残留，影响成品质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、工艺简单、环保、成品纯度高、收率高的制备乙酰麦迪霉素的方法。

[我们对现行工艺进行了多方面的探索，提出了如下技术方案：

一种制备乙酰麦迪霉素的方法，包括如下步骤：

1)将麦迪霉素溶于溶剂乙酸乙酯中，加入捕酸剂N，N- 二乙基苯胺和酰化剂乙酰氯进行酰化反应；

2)酰化反应完成后，减压蒸馏去除剩余的酰化剂和投入量50〜80 %的乙酸乙酯，然后降低温度至5〜15°C析出N，N- 二乙基苯胺盐酸盐，过滤取滤液；

3)用水洗涤滤液，然后减压蒸馏除尽乙酸乙酯，残留物用乙醇溶解并进行醇解反应；

4)醇解后减压蒸馏去除投入量55〜70%的乙醇，然后加入异丙醇，缓慢降温至5〜15°C进行结晶；

5)离心收集晶体，干燥得到乙酰麦迪霉素成品。

上述步骤1)中，溶剂乙酸乙酯的用量优选为麦迪霉素质量的2〜3. 4倍；捕酸剂N，N-二乙基苯胺的用量优选为麦迪霉素质量的1〜1. 6倍；酰化剂乙酰氯的用量优选为麦迪霉素质量的1〜1. 2倍。酰化反应温度为40〜60°C，时间为40〜70小时。

上述步骤2)通过浓缩降温的方法去除N，N-二乙基苯胺盐酸盐，先在30〜550C (优选40°C)蒸出剩余酰化剂和投入量50〜80%的乙酸乙酯，然后降温至5〜15°C，优选为10°C，析出N，N-二乙基苯胺盐酸盐。

上述步骤3)滤液用水洗涤后于30〜55°C减压蒸馏去除乙酸乙酯，再进行醇解反应，乙醇的用量为麦迪霉素质量的3〜6倍，醇解反应的温度为45〜65°C，醇解时间4〜8小时。

上述步骤4)醇解后先蒸出投入量55〜70%的乙醇，然后加入异丙醇，使异丙醇的体积百分含量达60〜80%，缓慢降温至5〜15°C (优选为10°C )保温10〜30小时进行结晶。

上述步骤5)离心收集晶体在45〜60°C (优选55°C )真空干燥获得白色的乙酰麦迪霉素晶体。

与现行的乙酰麦迪霉素制备方法相比，本发明的方法具有高效、环保、工艺简单的特点：比常规制备方法环节少，不使用催化剂，制备工艺点易控制；它是通过浓缩工艺降温除去捕酸剂的盐酸盐，不再排放大量的酸碱洗涤废水，防止了洗涤废液对人体的伤害和对环境的污染，并且简化了操作，从而有效地降低了成本；提高了产品收率和质量，该方法所制备的乙酰麦迪霉素HPLC纯度高，达到96%以上。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

在400L搪玻璃反应容器中，加入溶剂100Kg乙酸乙酯，50Kg麦迪霉素，捕酸剂55KgN, N- 二乙基苯胺，搅拌溶解，再加入酰化剂50Kg乙酰氯，加热到45°C，保温70小时进行酰化反应。酰化反应完成后，35°C减压蒸出原溶剂50%的乙酸乙酯，降温至容器内温度为5°C, N，N-二乙基苯胺盐酸盐析出。抽滤出N，N-二乙基苯胺盐酸盐，用去离子水120Kg洗涤滤液，减压蒸尽溶剂乙酸乙酯，残留物用150Kg乙醇溶解，45°C醇解8小时。醇解后蒸出55%的乙醇，加异丙醇至异丙醇含量为60% (体积百分比），缓慢降温至5°C保温10小时结晶，离心取晶体，45°C真空干燥得到白色的乙酰麦迪霉素晶体，HPLC纯度高，达到96. 6 %。