酒石酸罗格列酮的制备方法

背景技术

糖尿病是一种常见病、多发病，其患者人数正随着人民生活方式的改变、人口老龄化而迅速增加，此病一旦发生，必须终生服药；糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及总体健康危害程度已居非传染性疾病的第3位，成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病。糖尿病还可以诱发多种疾病，严重的危害人们的健康和生命，并给社会带来沉重的经济负担。因此，研究开发疗效显著的抗糖尿病药物对于提高国民的身体素质，造福人类具有不可估量的深远意义。

目前我国临床上治疗II型糖尿病药物仍然以磺胺脲类、双胍类和a-糖苷酶抑制剂为主，远远不能满足患者的需求。其中磺酰脲类药物首次治疗失败率较高，主要不良反应是诱发低血糖症和体重严重增加，尤其对氯磺丙脲和格列本脲更为常见。新近研究表明，磺酰脲类药物能增加削弱心肌缺血预处理对心肌细胞的保护作用，使心梗面积增加，对缺血性心脏病患者服用十分不利。双胍类药物虽在50年代末已用于治疗糖尿病，但明显的乳酸性中毒和消化道的副作用使其应用受到限制，慢性心、肝、肾疾病的患者和孕妇禁用此药。a-葡萄糖苷酶抑制剂主要的不良反应是胃肠道副作用以及贫血，单独应用临床效果欠佳。

马来酸罗格列酮由葛兰素公司于1999年12月25日批准上市的治疗II型糖尿病新药，该产品属噻唑二烷酮衍生物类降糖药，罗格列酮结构和功能上不同于磺胺脲类、双胍类和a-糖苷酶抑制剂，本品是一个选择性过氧化酶增殖激活y受体（PPARr)激动剂，通过选择性作用于肝脏、脂肪及肌肉组织核内的T受体（PPARr)，调节和参与控制血糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录过程，从而改善上述靶器官对胰岛素的敏感性，增强其对葡萄糖的利用而降低血糖。其治疗II型糖尿病具有作用维持时间久，生物利用度高，起效快和安全性好等优点。另外，罗格列酮在同类降糖药中疗效亦是的一种，其降糖作用较曲格列酮强约100倍，为吡格列酮的30-40倍。由于罗格列酮的上述特点，从2004年起，该产品一直列全球治疗糖尿病药销售量位。但由于现在国内使用的罗格列酮多为进口，价格较高，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制。因此，开发新型的罗格列酮酒石酸盐以及该产物的新剂型，并进行工业化生产，替代进口将非常有意义。

发明内容

本发明目的是提供一种新型噻唑烷二酮衍生物罗格列酮一5-[4-[2_甲基-N-(2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法，满足收率高，成本低工业化生产需求。

本发明的过程如下：将5-[4-[2_甲基-N-(2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮先加入极性溶剂中，在加热的情况下加入酒石酸，使其溶解，然后回流，待反应结束后降至室温，过滤，干燥即得产品。将其制备成结晶性粉末。所述的极性溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇中任选一种或几种。反应时间为1一4小时。

本发明提供了可药用的结晶形式的噻唑烷二酮衍生物罗格列酮一5-[4-[2-甲基-N-(2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐，生产并用于制备治疗糖尿病及并发症的药物中。所述的药物可以用以下形式提供，包括颗粒，片剂和胶囊等，优选的剂型为胶囊剂。本发明具有如下优点：该方法不仅收率高，反应时间短而且后处理非常简单；该酒石酸盐特别稳定，适于大批量的生产和制备。同时这种新型的酒石酸盐具有很好的药学性质，对治疗II型糖尿病效果肯定，作用维持时间久，特别适用于治疗或预防糖尿病以及相关的并发症，生物利用度高，起效快，药代动力学不受年龄的影响。

具体实施方式

在500mL的反应瓶中加入12g5-[4-[2-甲基-N-(2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮，然后加入无水乙醇350mL，搅拌至完全溶解，加热回流至体系澄清，加入酒石酸5.3g后，继续回流搅拌1h.。反应完毕，自然冷却至室温，析出白色固体，过滤，无水乙醇洗涤（10mLX3)，产品常压60°C鼓风干燥12h，收率95%

本发明合成的5-[4-[2-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐或其溶剂化物其红外光谱、1HNMR谱、13CNMR谱特征峰与5-[4-[2-甲基-N-(2-吡啶基）氨基）乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸特征峰一致。