普瑞巴林的副作用是什么

普瑞巴林的副作用是什么？

普瑞巴林（Pregabalin）的副作用包括消化问题，心理障碍和肌肉疼痛等。此外还有缺乏协调性，浮肿和肿胀等症状。更严重不良反应则涉及皮肤外观异常，视力问题和呼吸困难等。少数情况下，这种药还会诱发严重心理问题。

与消化系统有关的普瑞巴林副作用也很常见，如恶心，便秘，以及胀气和胃痛等。食欲也有可能因此而增强并最终导致体重增加。大约有10%服用普瑞巴林的人会经历这些副作用。

与肌肉和协调性有关的问题可能是最令人烦恼的普瑞巴林副作用，包括失去平衡，缺乏协调性，肌肉痉挛，身体无意识战栗等。在有些情况下，胳膊、腿、或手脚也会变的肿胀。但这类不良反应比较少见。

罕见的普瑞巴林副作用还会导致血压和器官问题，包括血压过高或过低，血细胞缺乏，以及胰腺和心脏受损等。偶尔还有可能出现自杀念头和狂躁行为。

如果药物副作用影响了皮肤，引起荨麻疹，皮疹，瘙痒，起水泡，以及面部或眼睛肿胀等问题，应马上看医生。视力模糊，重影，呼吸急促，哮喘或胸痛，以及肌肉疼痛和虚弱则是其它一些有可能由普瑞巴林引起的不良反应。

【背景及概述】^[1][2]

神经病理性疼痛是临床疼痛治疗的难点之一，新型抗癫痫药物加巴喷丁、普瑞巴林等的出现为神经病理性疼痛的治疗提供了新的选择。普瑞巴林是继加巴喷丁 之后的又一治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药，可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的I型α2-δ亚基相结合，减少钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质的释放，进而控制疼痛。

普瑞巴林(pregablin)是神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，商品名为Lyrica。2004年12月，FDA批准普瑞巴林作为治疗糖尿病神经痛和带状疱疹神经痛药 物上市。普瑞巴林是美国和欧洲认可的个同时适用于治疗上述两种疼痛的药物。2005 年6月，普瑞巴林获批辅助治疗成年局部发作性癫痫。2006年3月，欧盟批准普瑞巴林治疗广泛性焦虑障碍(GAD)和社交性焦虑障碍(SAD)。普瑞巴林对癫痫有良好的治疗作用，各类动物癫痫发作模型研究表明，普瑞巴林能明显阻止癫痫发作，其产生活性作用的剂量比加巴喷丁低3-10倍。研究发现，普瑞巴林能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射，减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为，抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。动物实验研究发现，普瑞巴林在与阿片类药物合用可能有优势。普瑞巴林为临床治疗神经病理性疼痛提供了新的选择。同时，由于应用该药物的临床经验较少，国内也未见大规模多中心临床研究报道，所以在使用普瑞巴林过程中要密切关注患者用药后的疗效和相关副作用，并要积极进行疼痛再评估和其他相关指标的检查，加强患者随访。

【适应症】^[3]

治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。

【规格】^[3]

片剂：75mg。

【用法用量】^[3]

本品可与食物同时服用，也可单独服用。

起始剂量为每次75mg，每日2次，或者每次50mg，每日3次。可在1周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。

【药理作用】 ^[3]

普瑞巴林与中枢神经系统中α₂-δ亚基的位点有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α₂-δ亚基的结合有关。

体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。虽然普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构衍生物，但它并不直接与GABAA、GABAB或苯二氮䓬类受体结合，不增加体外培养神经元的GABAA反应，不改变大鼠脑中GABA浓度，对GABA摄取或降解无急性作用。但是研究发现，体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林，GABA转运蛋白密度和功能性GABA转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环加氧酶活性，对多巴胺及5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。

【药代动力学】^[4]

吸收：空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在单剂或多剂给药后1小时内达血浆峰浓度。据估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90%，而且与剂量无关。多剂给药后，24至48小时内可达稳态。与食物一起服用时，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax降低25-30%，tmax延迟至约2.5小时。但是，普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。

分布：临床前研究显示普瑞巴林可以通过小鼠、大鼠和猴的血脑屏障。普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘，并可出现在哺乳大鼠的乳汁内。在人体，普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是0.56L/kg。普瑞巴林不与血浆蛋白结合。

代谢：普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计。在给予放射标记的普瑞巴林后，约98%普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物-N-甲基化衍生物，也在尿中被发现，占给药剂量的0.9%。在临床前研究中，未发现普瑞巴林由S-旋光对映体向R-旋光对映体转化的消旋作用。

 排泄：普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期为6.3小时。普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。 对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者，有必要调整剂量

【药物相互作用】^[3]

1. 不被细胞色素P450系统代谢，因此，很少与其他药物发生相互作用。不影响抗癫痫药（如丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、卡巴西平、苯巴比妥、托吡酯）、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学。

2. 本品与氧可酮同用时，其识别功能降低，运动功能损伤增强。

3. 与劳拉西泮和乙醇有相加作用。

【不良反应】^[3]

最常出现的不良反应为头晕和嗜睡。

【注意事项】^[3]

1. 本品可能引起外周水肿，心功能Ⅲ或Ⅳ级的充血性心衰患者应慎用。

2. 本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机械的能力。

3. 服用后可出现肌酸激酶升高，如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。

4. 本品可能引起躯体依赖性。

5. 孕妇慎用，哺乳妇女用药期间应停止哺乳。

6. 17岁以下的患者不宜使用。

7. 如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停。

【合成】^[1]

1. 反合成

普瑞巴林是GABA的类似物，分子中手性可通过拆分解决。首先，将普瑞巴林的氨甲基官 能团转化为腈基，然后将羧基转化为丙二酸二乙酯的合成子，增强了α位的反应活性。将腈基 切断得到α，β-不饱和二酯98，进一步切断双键，得到价廉的丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛。

2.合成路线

丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛在二异丙基胺的作用下缩合得到98。后者与KCN进行 双键加成，并水解脱羧，得到外消旋的普瑞巴林96。外消旋的普瑞巴林通过与S-(+)-扁桃 酸形成非对映异构体盐，进行结晶拆分，得到光学纯的S-异构体。

【主要参考资料】

[1]  药物合成设计

[2] 谢菡, 陆丽娟. 普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的研究进展[J]. 临床麻醉学杂志, 2012, 28(1): 93-95.

[3] 新编临床药物学