2,4-二氟苯甲酸甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

2,4-二氟苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可由2,4-二氟苯甲酸先制备2,4-二氟苯甲酰氯，然后与甲醇酯化后得到。有文献报道其可用于制备维奈妥拉中间体。

制备^[1]

向2,4-二氟苯甲酸（50.0g，316.25mmol）在甲醇（500ml）中的溶液在0℃ 添加硫酰氯（112g，949.15mmol）。将所产生的溶液加热至回流过夜并且在真 空下浓缩以提供作为无色油的2,4-二氟苯甲酸甲酯（50g，92%）。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.96-8.04(m,1H),6.86-6.98(m,2H),3.94(s, 3H)

应用^[2-3]

应用一、

CN201710271772.2公开了一种BCL-2抑制剂Venetoclax新的合成方法，该合成方法2,4-二氟苯甲酸甲酯为原料，与5-羟基-7-氮杂吲哚缩合反应得到Ven-16、通过重结晶除去4-位取代异构体和其它杂质；再与N-Boc-哌嗪反应、水解得到Ven-18；Ven-18与Ven-21缩合、三氟乙酸脱Boc得到Ven-20；再与Ven-7反应，各步反应中间体都有良好的晶型，可以通过结晶来进行纯化，以达到对工艺的中控要求，最终产品Venetoclax也可以经重结晶得到HPLC纯度大于99.5％，单杂小于0.1％的产品Venetoclax，具有工业化应用价值。

应用二、

CN201811450335.8报道了一种维奈妥拉中间体的制备方法，使用5-溴-7-氮杂吲哚(Ⅱ)为原料、上保护基生成5-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)与硼酸三异丙酯反应、再氧化得到1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)与2,4-二氟苯甲酸甲酯反应生成2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅰ)。本制备方法使用叔丁醇钠/钾代替了双三甲基硅基胺基锂，降低了生产成本，使用硼酸三异丙酯代替了硼酸三甲酯，合成过程设备投入少，简化了操作流程，最重要的是不需要再超低温下反应，反应温度在-20～-10℃即可，一般设备都可以达到要求，降低了能耗，操作方便，适合于工业化生产。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201280016906.1 用于抑制PASK的杂环化合物

[2] CN201710271772.2一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法

[3] CN201811450335.8一种维奈妥拉中间体的制备方法及其产品