厄多司坦是黏痰溶解剂，主要治疗支气管炎

发布日期:2020/10/21 8:45:43

【背景及概述】^[1][2]

痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。

厄多司坦(Erdosteine)是一种粘痰溶解药，主要用于急、慢性支气管炎，阻塞性肺病等疾病时痰液粘稠不易咳出时的治疗。其化学名为：(±)-S-[2-[N-3-(2-氧代四氢噻吩基)乙酰胺基]]巯基乙酸。厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。

本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。临床中应用的厄多司坦目前均为口服型，比如有口服的厄多司坦胶囊，厄多司坦分散片等，但是口服给药存在胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，使药物进入血液循环的的原型药物减少。厄多司坦的水溶性较差，在人体内的有效生物利用率低，而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。

【适应症】^[3]

适用于急性和慢性支气管炎，痰液黏稠所致呼吸道阻塞、阻塞性肺气肿等疾病引起的咳嗽、咳痰，尤其适用于痰液黏稠不易咳出者。

【规格】^[3]

片剂：150mg。

胶囊剂：100mg；300mg。

【用法用量】^[3]

成人口服每次100～300mg，每日2次。儿童口服每日10mg/kg，分2次服用。

【药理作用】^[3]

本品属黏痰溶解剂，为一前体药物，其分子结构中含有被封闭的巯基(-SH)，通过肝脏生物转化成含有游离巯基的活性代谢产物，使支气管分泌物的糖蛋白的二硫键断裂，改变其组成成分和流变学性质(降低痰液黏度)，从而有利于痰液排出。另外，本品还具有清除自由基、增强黏膜纤毛运转功能、增强和改善抗生素对支气管黏膜的渗透等作用。健康成人口服本品后，在血浆中原形药物浓度较低，并且至少有3种含有游离巯基的代谢物被发现。主要以无机硫酸盐经肾排泄，多剂量治疗后未见蓄积。健康老年志愿者及患有急慢性支气管炎的儿童、成人口服本品的代谢同健康成人志愿者一样。本品对中度肝、肾功能损伤患者的药代动力学改变不明显。

【药代动力学】^[4]

本品口服后迅速被胃肠道吸收，并很快代谢转化为含有游离巯基（―SH）的三个代谢物I、II和III，代谢物I在数量上和药理活性上都是主要成份，口服原形药后5分钟即可在血清中测到。一次口服厄多司坦原形药900mg后，原形药、代谢物I、II和III的血药达峰时间(tmax)分别为1.2、1.7、3.3和3.5小时，血浆峰浓度(Cmax)分别为1.3、3.5、7.1和2.6mg/L，消除半衰期t1/2分别为1.3、1.7、2.6和2.2小时，血浆浓度—时间曲线下面积(AUC)分别为3.7、12.3、56.7和21.2mg/L.h。总血浆消除率原形药为170.5L/h。代谢物I、II分别为50.5和8.7L/h。组织分布试验表明：肺、肾、脾、胃、肠和肌肉等组织中原形药物在0.5小时含量最高，随后下降；代谢物I在组织中的含量高于原形药，其消除也较慢，2小时后虽有下降，但仍保持较高浓度。口服后2-8小时，药物仍在支气管肺泡的灌洗液中。实验表明，大剂量给药无药物蓄积作用。食物对本品的吸收、代谢和排泄影响很小。轻度肝、肾功能不全和患者年龄的大小不影响本药的药代动力学。上述药代动力学参数不受年龄或肾功能不全的影响(肌酐清除率为25～40ml/min时)。代谢药物有64.5％与血浆蛋白结合。本品主要自肾小球滤过排出，排泄的原形药物及代谢产物分别占给药总量的30％和50％左右，粪便及胆汁排泄原形药物及代谢产物均为4％左右。

【药物相互作用】^[5]

本药与茶碱合用不影响各自的药动学。

【不良反应】^[3]

不良反应有恶心、胃部不适、腹胀等胃肠道反应，罕见腹泻和痉挛性结肠炎。国外临床试验中有轻度心血管系统损害、出现红斑及瘙痒的个案报道。与阿莫西林联合应用时发生味觉丧失及痔疮的个案报道。

【注意事项】^[3]

1. 对本品过敏者禁用。有严重肝、肾功能不良患者慎用，消化道溃疡患者应在医生指导下服用。

2. 孕妇及哺乳期妇女的用药利弊尚不明确，应避免使用。

3 有慢性肝脏疾病的老年患者应减量。

【合成】^[6]

方法1：一种厄多司坦的合成方法，包括以下步骤：

a. 将3-硫代戊二酸溶于醋酐中，加热至65℃～85℃，反应1～2小时生成中间体3-硫代戊二酸酐；

b. 将高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐溶于水中，加入碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7～9，调节反应液温度至-10℃～10℃，而后将步骤a制取的3-硫代戊二酸酐固体加入上述溶液中，并向反应液中滴加碳酸钠或碳酸氢钠溶液保持反应液pH至6～7，反应20分钟～60分钟后加酸调节pH至2～3，析出并过滤得到厄多司坦粗品，按常规精制方法得到厄多司坦成品。

上述技术方案的改进，其中步骤a中3-硫代戊二酸和醋酐的摩尔比为1∶1.5～3。上述技术方案的进一步改进，其中步骤b中高半胱氨酸硫代内酯盐酸盐和3-硫代戊二酸酐的摩尔比为1∶1.05～1.2。

方法2：以高半胱氨酸硫代内酯为原料两步法合成相应的厄多司坦，两步反应收率分别为72％和71.5％。