抗流感药扎那米韦的是非曲直

每年全球流感都有较高的患病率和死亡率。但目前流感治疗较少，对抗病毒药物耐药仍是严重的健康问题。近期的新型高致病性流感病毒株（例如，禽流感H5N1和H7N9）和未来的扩大趋势威胁全球健康。对于严重流感住院的患者，抗病毒治疗很关键。

扎那米韦是一种神经氨酸酶抑制剂，通过改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，发挥预防和治疗流感的目的。通过吸入粉末治疗和预防成人和≥5岁的儿童急性非复杂性流感。对于流感住院而无法使用吸入剂型的患者，如支气管痉挛或机械通气，静脉注射扎那米韦可能是一种合适的治疗方法。

一项开放标签的2期临床研究显示600 mg静脉扎那米韦，每日两次可快速抗病毒，安全性与预期的重症流感患者一致。13%的病人（17/130）记录有肝脏不良事件。但是，这些多系统器官功能衰竭的危重病人发生的肝脏事件是由流行性H1N1感染导致的，与高的血清扎那米韦浓度无关。

所以这项3期研究比较两种水平的静脉注射扎那米韦和口服奥司他韦治疗严重流感住院的成人和青少年（≥16岁）的疗效和安全性。为什么不使用安慰剂对照？

因为此类患者疾病严重程度较高，使用安慰剂不道德。而监管指导并不支持非劣效性研究，因此，本研究旨在测试600 mg静脉扎那米韦优于300 mg静脉扎那米韦或口服奥司他韦。

在这项国际随机双盲双模拟3期临床试验中，研究入选了26个国家97家医院收治的16岁以上重症流感患者。我们将患者随机分组（根据症状出现≤4 天或5–6 天按照1:1:1分层），接受300 mg或600 mg静脉扎那米韦，或标准治疗（口服奥司他韦75 mg），每日两次，疗程5-10天；患者接受28天的随访。随机分组包括分层均采用GlaxoSmithKline的RandAll软件进行。研究治疗分组对患者、研究中心人员及资助方隐藏。主要终点为流感阳性人群临床治疗反应所需时间（生命体征稳定及出院的综合指标）。试验样本量足以显示600 mg静脉扎那米韦组改善1.5天或更多。我们也评估了药代动力学、安全性及病毒学终点。

2011年1月15日至2015年2月12日期间，共有626名患者随机接受300 mg静脉扎那米韦(n = 201)，600 mg静脉扎那米韦(n = 209)，或75 mg口服奥司他韦(n = 205)每日两次；11例患者在接受研究药物前终止研究。626名患者中的488名(78%)为实验室确诊的流感患者。

主要结果

600 mg静脉扎那米韦组临床治疗反应中位时间为5.14天，与此相比，300 mg静脉扎那米韦组为5.87 天（p=0.25），奥司他韦组为5.63 天（p=0.39）。奥司他韦组4名甲型流感H1N1pdm09患者发生H275Y耐药突变。

共有373名患者(61%)报告不良事件，不同治疗组比例相似；最常见的不良事件（300 mg静脉扎那米韦，600 mg静脉扎那米韦，奥司他韦）为腹泻 (10 [5%], 15 [7%], 14 [7%])，呼吸功能衰竭 (11 [5%], 14 [7%], 11 [5%]), 及便秘 (7 [3%], 13 [6%], 10 [5%])。接受治疗患者中41名(7%)在治疗期间死亡(15 [7%], 15 [7%], 11 [5%])；最常见死因为呼吸功能衰竭和感染性休克。

主要结论

这是迄今为止，对严重流感住院患者使用神经氨酸酶抑制剂治疗的随机双盲临床研究，两个剂量的静脉扎那米韦与口服奥司他韦进行比较。本研究旨在测试600 mg静脉扎那米韦优于300 mg静脉扎那米韦或口服奥司他韦。主要研究终点未达到。

研究者并未对感染奥司他韦耐药病毒的患者进行预先计划亚组分析，这可能在治疗中产生较大的差异。

但总的来看，600 mg静脉扎那米韦治疗临床反应时间并不优于奥司他韦或300 mg静脉扎那米韦。对于重症流感住院患者，所有治疗的安全性相似。所有组的死亡率相似。