硝酸咪康唑的工业生产方法和含量检测方法

背景及概述^[2]

硝酸咪康唑属咪唑类衍生物，是一种广谱的抗真菌药。对皮真菌、念珠菌、酵母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很强的抗菌力。其适应症是：(1)由皮真菌、酵母菌及其它真菌引起的皮肤、指(趾)甲感染。如：脚癣、股癣、手癣、体癣、花斑癣、头癣、须癣、甲癣，皮肤、指(趾)甲念珠菌病；口角炎、外耳炎以及革兰氏阳性菌引起的继发性感染。(2)由酵母菌(如念珠菌等)和革兰氏阳性细菌引起的阴道感染和继发性感染。

工业生产方法^[3]

将8g咪唑，18mL三乙胺，150ml苯置于500mL三口烧瓶中，加热至70℃搅拌20min，待原料完全溶解后缓慢滴加2，4-二氯-α-氯代苯乙酮的苯溶液(含2，4-二氯-α-氯代苯乙酮22.35g)，在70℃下反应1.5h。反应结束通过滤布过滤，除去三乙胺盐酸盐，将反应液倒入装有三倍于其体积的浓度为1％盐酸水中充分洗涤，充分除去三乙胺盐酸盐和未反应的咪唑，用分液漏斗分去水层，有机层加入无水氯化钙干燥，干燥后的反应液加入三口反应瓶中，加入相转移催化剂PEG6002.1g，硼氢化钾3.8g，碳酸锂2.3g。在70℃下还原5h。反应结束后冷却至28℃，直接在该反应液中加入15gNaOH，3ml水，然后滴加2，4-二氯氯苄16.3g，在60℃下搅拌反应5h。待反应结束后用水充分洗涤，分取苯层，通过滤布过滤，用3g活性碳脱色，在滤液中滴加浓硝酸至溶液的PH值为1-2，析出固体，抽滤，滤饼用苯洗后倒入水中，水洗后用无水乙醇洗涤后抽干，加入95％乙醇(10∶1，W/W)和2g活性炭重结晶一次，得到白色固体硝酸咪康唑，产率68.2％，经检测纯度为99.3％。

含量检测方法^[1]

一种硝酸咪康唑的含量检测方法，包括如下步骤：

用溶剂将待测样品稀释成硝酸咪康唑的含量为0.02mg/mL～0.2mg/mL的供试品溶液；

取10μL～20μL所述供试品溶液注入高效液相色谱仪中进行检测，得到所述待测样品中硝酸咪康唑的含量；

所述高效液相色谱检测时的色谱条件为：

色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

流动相：由乙腈、磷酸盐溶液和三乙胺按体积比为(35～50):(50～65):1组成，所述流动相的pH值为3±0.1；所述磷酸盐溶液的浓度为0.02mol/L～0.08mol/L；

流速：0.5mL/min～1.5mL/min；

柱温：25℃～35℃；

检测波长：210nm～240nm；

所述溶剂的组成与所述流动相相同。

软膏的制备^[2]

(1)将0.80Kg十八醇、0.55Kg十六醇、0.95Kg单硬脂酸甘油酯，置于水浴中加热熔融，温度保持75℃；

(2)将0.05Kg苯甲酸钠加入5.38Kg纯化水溶解，加入0.42Kg吐温20，搅匀，加入0.20Kg硝酸咪康唑，搅拌，使之溶解，加入1.65Kg甘油，搅匀，置于水浴中加热，温度维持75℃；

(3)取(1)液和(2)液混合，边加边搅拌，直至乳化成初乳，然后均质(均质速度1100r/min，均质时间6min)，抽真空脱气，成膏，灌装，得硝酸咪康唑软膏10kg。

参考文献

[1][中国发明]CN201810811113.8硝酸咪康唑的含量检测方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN01127644.4硝酸咪康唑软膏的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN200910096171.8一种工业化生产硝酸咪康唑的方法