醋酸氢化可的松的制备

背景及概述^[1][2]

醋酸氢化可的松（11β、17α、21-三羟基孕甾-4烯-3,20-二酮-21-醋酸酯）属于肾上腺皮质激素药物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多种药理作用。甾体化合物结构中的11β-羟基是抗炎药物必须的基团，在醋酸氢化可的松的制备过程中如何引入11β-羟基是整个工艺的关键步骤，现有工艺主要有微生物转化法和化学法两种。国内普遍采用犁头霉为氧化菌种，通过一步微生物转化在底物RSA上引入11β-羟基。该工艺存在转化率低，副产物种类多、比例高，投料浓度低等缺陷；与其相比，微生物法引入11α-羟基具有转化率高，转化专一性强，底物投料浓度相对较高等优点；由于11α-羟基不具有抗炎活性，需要通过化学法转变为11β-羟基。化学法主要有氧化—还原法：先将11α-羟基氧化为11-酮基，再通过选择性还原得到；化学法主要还有消除—卤素加成—还原法：先将11α-羟基进行消除得到，再通过上卤、脱卤得到，该方法的关键需要控制在消除反应时生成副产物。

醋酸氢化可的松

应用^[3]

醋酸氢化可的松主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂可用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。由于环境污染、工作节奏快、缺乏锻炼等原因，风湿性或类风湿性关节炎的人数越来越多，并呈现年轻化趋势。在我国，类风湿关节炎的发病率为0.2％-0.4％。因此，我国类风湿关节炎人数已经达到了500万之多。而且，在我国，类风湿关节炎的发病率逐年升高，作为治疗类风湿关节炎广泛使用药物，醋酸氢化可的松的需求量必将非常大。

制备^[2]

(a)缩酮反应：制备“16α，17α－环氧－4－孕甾烯－11‑酮－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入普氏氧化物 50g、二氯甲烷100ml、乙二醇100ml和原甲酸三乙酯80ml，搅拌，加入三氟化硼－乙醚2 g，于20~28℃搅拌反应8小时以上；反应完毕，减压浓缩，过滤，用少量甲醇洗料，抽干，干燥，得到式16α，17 α－环氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二乙二醇缩酮60. 8g；

  (b)还原反应：制备式“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅱ16α，17α－羟基－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二己二醇缩酮50g、四氢呋喃500ml、甲醇50ml，搅拌，缓慢加入氢化铝锂15g，30~40℃搅拌反应4小时；减压浓缩回收溶剂，加水1500ml水析，过滤，用水洗涤至中性，抽干，干燥，得到式11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮44.8g；

 (c)水解反应：制备“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，在反应瓶中，投入式11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮50g、盐酸15ml、水200ml，于20~22℃搅拌反应2小时，加水1500ml水析，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮 38. 4g；

(d)上碘反应：制备“21－碘－11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，将氯化钙6g溶于60ml甲醇中，取其2/3量用以浴溶解碘18g，其余1/3投入反应瓶中，投入式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮20g、三氯甲烷100ml，搅拌溶解，再加入氧化钙12g，调温至0～5℃，滴加碘一氯化钙一甲醇溶液，加完，于0～5℃反应2小时，反应完毕，加20%氯化铵水溶液100ml（含氯化铵20g），过滤，水层用三氯四烷提取，合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得21－碘－1β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g；

(e) 乙酰化反应：制备醋酸氢化可的松，在反应瓶中，投入式Ⅴ21－碘－11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g、DMF40ml，加入乙酸钾16g、冰乙酸2ml，调温至回流反应3小时,反应完毕，降温至‑5℃，过滤，洗涤，抽干，干燥，得醋酸氢化可的松21. 9g。

主要参考资料

[1] 夏丙堃, & 谭春艳. (2006). 醋酸氢化可的松的制备工艺.

[2] 韩磊. (2011). 头孢吡肟与醋酸氢化可的松合用致双硫仑反应3例. 实用医药杂志.

[3] 左志辉, 周建玉, & 左文坚. (2004). 反相高效液相色谱法测定醋酸氢化可的松软膏的含量. 药物分析杂志(4), 420-421.