1,3-丙酮二羧酸的制备

背景及概述^[1][2]

1,3-丙酮二羧酸为无色针状结晶。熔点135℃（分解）。易溶于水和醇，不溶于氯仿和苯，微溶于醚及乙酸乙酯。1,3-丙酮二羧酸属脂肪族链状分子，在生物医药领域中扮演着举足轻重的角色。1,3-丙酮二羧酸(Dimethyl acetone-1，3-dicarboxylate or 3-oxo-pentanedioic acid)是一种医学中间体，在二十世纪曾应用于阿托品、山莨蓉碱的合成，本世纪来，因发现其具有一定的抗菌活性，又被广泛应用于抗菌素药物的合成。传统的生产方法是用磺酰氯或者发烟硫酸氧化无水柠檬酸生产丙酮二羧酸及丙酮二羧酸酯，其含量很难超过97.5%，有两个以上杂质含量超过1.0%。而且磺酰氯或者发烟硫酸腐蚀设备严重，并产生大量废酸，对环境保护造成较大压力。

1,3-丙酮二羧酸

应用^[3]

1,3-丙酮二羧酸是消炎镇痛药佐美酸钠（ZomepiracSodium）和治疗骨质疏松药雷奈酸锶（StrontiumRanelate）的重要中间体。1,3-丙酮二羧酸是重要的有机合成及医药中间体,可用于合成内型降托品、格拉琼司、苯托品、雷尼酸锶等药物。因此,开展1,3-丙酮二羧酸合成方法学的研究有着重要的应用前景。 

制备^[2]

方法一：

在250ml三口烧瓶中，加浓盐酸50克（0.5mol）（化学纯，含量36.5%），充分搅拌下，升温至30℃，滴加环氧氯丙烷42.9克（0.436mol），约45min滴加完成，再保温反应2h。反应完毕，静置分层，分出有机相为1,3-二氯丙醇，在常温下用无水碳酸钠脱水。

在250ml三口烧瓶中，加入138.8克30%氰化钠水溶液（0.85mol），升温至回流，缓慢滴加上步反应的有机相，约1h滴加完成，在保温反应2h，冷却到室温，分出有机相为1,3-二腈丙醇，并用30ml*3水洗涤。

在250ml三口烧瓶中，加入上步得的1,3-二腈丙醇和75%硫酸111.1克、二甲苯50ml，加热在135-140℃回流反应24h，然后冷却到室温加水50ml析出晶体为3-羟基戊二酸。

在250ml三口烧瓶中，加入含三氧化铬38.7克（0.39mol）的水溶液100ml，冷却至20℃，再加入上步反应收集的3-羟基戊二酸，充分搅拌，缓慢滴加含77.4克浓硫酸的水溶液105克，约5h滴加完成，在搅拌3h保温反应。用乙酸乙酯100ml*5萃取，脱溶得丙酮二羧酸的白色针状固体。

方法二：

在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol质量分数为50％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至3℃，控制搅拌速度在110rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2mol,氧化铝1.6mol,质量分数为30％二甲苯300ml，加入过程时间控制在90min,缓慢升高溶液温度至50℃，反应100min,降低溶液温度至2℃，静置3h,在搅拌状态下加入1200ml质量分数为15％溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，硫酸铵溶液洗涤，质量分数为70％环己酮洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为90％N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸335.22g，收率82％。

主要参考资料

[1] 陈义文, 陈静, & 衡林森. (2016). 柠檬酸过氧化氢氧化制备1,3-丙酮二羧酸二酯及其中间体的方法.

[2] 关玲, 徐烃峰, & 张奇涵. (2012). 托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成——介绍一个中级有机化学实验. 大学化学, 27(003), 45-47.

[3] 王强, 潘红娟, & 袁哲东. (2007). 雷尼酸锶的合成. 中国医药工业杂志.