1类新药---瑞普替尼（ripretinib）

瑞普替尼（ripretinib）近期已在美国、加拿大和澳大利亚获批上市。基于美国FDA的批准以及INVICTUS研究卓越的临床数据，此次在中国早于预期的新药上市申请受理时间都凸显了瑞普替尼的潜力。中国每年有超过30,000名新诊断的GIST患者，存在着巨大的未满足临床需求，瑞普替尼将有望改变国内GIST患者的治疗现状。

在2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中瑞普替尼（ripretinib）被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。本次推荐是基于Ⅲ期随机对照临床研究INVICTUS中瑞普替尼相比于安慰剂的无进展生存期（PFS）改善结果。此前，同样基于该结果，瑞普替尼已写入最新的2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》，并成为NCCN指南唯一推荐的GIST首选四线方案，为晚期GIST患者四线治疗带来了标准治疗选择。

关于瑞普替尼

瑞普替尼（Ripretinib）是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和活化环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。瑞普替尼抑制GIST中的KIT外显子9、11、13、14、17和18的原发和继发突变，以及系统性肥大细胞增多症（SM）中的外显子17 D816V原发突变。瑞普替尼还抑制GIST部分人群中的PDGFRα外显子12、14和18中原发突变，包括外显子18 D842V突变。

瑞普替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗已接受过三种及以上激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期GIST成人患者。瑞普替尼也被加拿大卫生部批准用于此前已经接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST成人患者。瑞普替尼还被澳大利亚药品管理局批准用于此前接受过包括伊马替尼在内的三种及以上激酶抑制剂治疗过的晚期GIST成人患者。

值得一提的是，Qinlock是个被批准用于四线治疗GIST的新药。

临床数据解读

本次获批是基于一项INVICTUS试验。INVICTUS是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，129例患者随机分组，其中128例患者接受了治疗（85例患者服用瑞普替尼，1次/d，150mg/次；43例患者服用安慰剂）所有PRO，P值均无统计学意义。评估了Qinlock相对于安慰剂的疗效和安全性。

结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Qinlock治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月 vs 1.0个月）、疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，p＜0.0001）。次要终点总生存期（OS）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比显著延长（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月）、死亡风险降低64%（HR=0.36，名义p=0.0004）；值得注意的是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Qinlock治疗的患者数据。另一个次要终点总缓解率（ORR）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504）。

安全性方面，最常见的不良反应（＞20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红细胞感觉异常综合征(PPES) 、呕吐。在接受Qinlock治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生在8%的患者中，因不良反应导致的剂量中断发生在24%的患者中，因不良反应导致的剂量减少发生在7%接受Qinlock治疗的患者中。