5-氮杂胞嘧啶的制备方法

背景及概述^[1-2]

5-氮杂胞嘧啶，又名4-氨基-1,3,5-三嗪-2-酮，是合成5-氮杂胞苷类药物的基础原料。5-氮杂胞嘧啶作为一种人工合成的嘧啶类碱基，可以与核糖结合为5-氮杂胞核苷，是胞嘧啶核苷类的药物，它能以伪代谢物的的身份渗入肿瘤的核酸中，干扰肿瘤细胞的生理功能而产生抗肿瘤作用。目前开发的以5-氮杂胞嘧啶为原料的治疗药物有5-氮杂胞苷，商品名称Vidaza。还有5-氮杂-2’-脱氧胞苷，商品名称Decitabine。此类药物在临床上对于骨髓增生异常综合征、髓性细胞白血病、镰状细胞性贫血、以及在一些实体肿瘤的疗效已经得到证实。

制备^[1-3]

报道一、

将140公斤甲酸投入反应釜中，开启搅拌，投入25公斤双氰胺，反应温度 会自行逐渐上升，控制温度在60℃以下，待反应温度不再上升后分批将余下的 75公斤双氰胺在4～5小时内加入反应釜，控制温度在50～60℃搅拌反应4小 时；然后停止温度控制措施，反应温度自行缓慢上升，温度升至100～110℃保 温1小时。

将醋酐120公斤滴入反应釜，滴加过程中保持温度在100～110℃，滴完后， 在此温度下搅拌45分钟；再次滴加醋酐100公斤，滴完后，升温至回流，保持 回流反应2小时。

回流结束后，搅拌降温至60～70℃，加入乙醇120公斤，并继续降温至室 温。过滤，滤饼投入反应釜，加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇，加热至65～ 75℃，搅拌1小时后趁热过滤，滤饼烘干，可得5-氮杂胞嘧啶74公斤，HPLC 纯度98.9％，杂质1含量0.34％，杂质2含量0.06％。

报道二、

（1）称取42 g（0.5mol）双氰胺置于干燥的反应釜中，量取76 mL（1.25mol）甲酸甲酯加入到反应釜中与双氰胺混匀，将反应釜放入烘箱中温度升至115℃，保温120min后取出，蒸出釜内液体后，冷却，将产生的白色固体取出。

（2）将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中，加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清，将澄清液趁热过滤，滤液中加入氨水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱120℃干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶40g（以双氰胺计收率为71%）。

报道三、

(1)向10L高压反应釜中依次加入无水甲酸(99.5％)1.5Kg、双氰胺2.5Kg和对甲苯 磺酸催化剂(0.005Kg)。在密封搅拌状态下，将反应釜加压并缓慢升温至110℃，反应结束 后，缓慢降低反应温度至室温，得到白色固体。

(2)将所述白色固体转移至50L玻璃反应釜中，加入10L质量浓度为5％稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜加入30％氨 水调节pH至6，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶2.8kg (以双氰胺计收率为85％)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410612338.2 5-氮杂胞嘧啶的制备方法

[2] [中国发明] CN201811040492.1 一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201610271929.7 一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法