黄芩素的合成方法

背景及概述^[1]

黄芩素，又名黄芩苷元，英文名:Baicalein,化学名为：5,6,7-三羟基黄酮。黄芩素是中药黄芩（ScutellariabaicalensisGeorge）、木蝴蝶（Oroxylumindicum）中的重要药效活性成分，具有显著的抗氧化、抗炎、抗变态反应、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性。

制备^[1]

（1）化合物3的合成：称取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圆底烧瓶中，加入300ml甲醇和130ml市售质量百分比浓度为47%的氢溴酸，然后在室温搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml，控制滴加速度使反应液温度不超过40℃，约1-2小时加完。加毕，继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠，数分钟后即过滤，滤饼用少量甲醇洗净，压干，在70-80℃干燥得白色粉末状固体，即化合物3；称重：82.0g，收率：98%。1HNMR（DMSO）:δ9.92(s,1H),δ7.46(s,2H)。

（2）化合物4的合成：称取84.0g（1.5mol）甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中，先后加入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，5.0g（0.05mol）氯化亚铜后将该混合物缓缓加热至90-100℃下搅拌反应5-6小时，放冷至室温，用稀硫酸中和至pH值约5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，少许饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶，即化合物4，干燥称重：41.5g，收率：90%；1HNMR（DMSO）:δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H),δ3.88(s,6H),δ3.86(s,3H)。

（3）化合物5的合成：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml氯仿和25ml乙酸酐，然后室温搅拌下缓缓加入市售三氟化硼的乙醚溶液约40ml；将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时；放冷，滴加入水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物5），干燥称重:37.5g，粗品收率：83.0%。1HNMR（DMSO）:δ8.31(s,1H),δ6.31(s,1H),δ3.91(s,3H),δ3.87(s,3H),δ3.86(s,3H),δ2.58(s,3H)。

（4）化合物6的合成（法一:从化合物5制备）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml氯仿，50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热60℃回流反应约36小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：43.0g，收率；91.3%。1HNMR（DMSO）：δ8.66（s,1H）,δ8.00(d,1H),δ7.99(d,1H),δ7.69-7.00(d,2H),δ7.55-7.59(m,3H),δ6.65(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.85(s,6H),δ3.83(s,3H)；

化合物6的合成（法二:从化合物4经过化合物5一锅煮制备）：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml氯仿和60ml醋酐，然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约3-4ml。将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约36小时；放冷至室温，然后加入21.2g（0.20mol）苯甲醛、20ml醋酐，将混合物搅拌下继续缓缓加热升温蒸除氯仿，然后将残余反应混合物加热至120℃回流反应约8-9小时；稍放冷，加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物7，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：56.0g，收率；89.0%。1HNMR（DMSO）：同上。

化合物6的合成（法三：由化合物5在碱性条件下，克莱森缩合法）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml工业甲醇，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钾约50g（约0.09mol），将混合物在室温搅拌下反应约30小时；以冰醋酸中和反应液，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物7，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：42.5g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：同上。

化合物6的合成（法四：由化合物4直接制得）：称取37.0g（0.20mol）化合物4与27.2g（0.20mol）肉桂酸置于1000ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热约90℃回流反应约8小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至90～100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：56.5g，收率；90.0%。1HNMR（DMSO）：同上。

（5）化合物7的合成：称取31.4g(0.10mol)化合物6置于500ml圆底烧瓶中，加入1.0g碘以及80mlDMSO，混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷，加入冰水中，剧烈搅拌后放置数小时，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7，为类白色结晶，干燥称重：27.0g，收率:90.0%。1HNMR（DMSO）:δ10.39(s,1H),δ7.96-7.97(d,2H),δ7.52-7.56(m,3H),δ6.83(s,1H),δ6.72(s,1H),δ3.99(s,3H),δ3.93(s,3H)。

（6）化合物1（即黄芩素）的合成：称取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml圆底烧瓶中，加入30.0g盐酸吡啶，混匀，通入氮气后加热至190-200℃下反应6-7小时，稍放冷,向其中缓缓加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，为黄色结晶性固体。干燥称重：2.40g，收率：89.0%。1HNMR（DMSO）:δ12.90(s,1H),δ11.40(s,1H),δ10.47(s,1H),δ8.00-8.01(d,2H),δ7.57-7.63(m,3H),δ6.82(s,1H).δ6.60(s,1H)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510675070.1一种制备黄芩素的方法