奥美拉唑临床应用于哪些疾病？

【概述】

奥美拉唑（Omeprazolc，OME，OPZ）化学名称为5-甲氧基- 2-{[(4-甲氧基- 3,5-二甲基- 2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}- 1H-苯并咪唑,别名洛赛克，是由Astra公司研制的苯并咪唑类质子泵抑制剂，是一种新型的抗溃疡药，可以特异性的作用于胃的黏膜细胞上，从而降低胃细胞中的质子泵作用，因此，该类药物又被称作为质子泵抑制剂，在临床中，奥美拉唑可用于食管疾病、消化性溃疡、急性胃粘膜病变、胃溃疡伴幽门螺杆菌感染、胃泌素瘤等的治疗，疗效优于H2受体拮抗剂，并对使用H2受体拮抗剂无效者亦同样奏效。

【理化性质】

纯净的OPZ为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147～ 150℃.OPZ呈弱碱性,在pH值为7～ 9的条件下化学稳定性好.

【药理作用】

奥美拉唑通过高选择性的作用机制降低胃酸的分泌，特异性地作用于胃黏膜壁细胞泌酸过程的末端，降低壁细胞中的H+-K+ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和各种形式的应激胃酸的分泌。对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用，本品对胃酸分泌的抑制是可逆的，对胃蛋白酶的分泌无直接影响。人体给予单剂量10mg即可出现抑制胃酸分泌的作用，60mg时完全抑制胃酸分泌，口服20mg，每日1次，连续服用4d，胃酸分泌减少60%~70%，停药数日可恢复正常。若静脉滴注给药对胃酸分泌的抑制作用为西咪替丁的8~20倍。

【药效学】

奥美拉唑通过作用于H+/K+-ATP酶而发挥其强大的抑制胃酸的作用。上述的酶是胃部壁细胞分泌出胃酸之前的最后关卡[1]，若其被抑制，则胃壁细胞的受体上的所有药物的活性都被抑制。奥美拉唑是一种弱碱性的药物，而胃壁细胞呈酸性，故奥美拉唑可以浓集于壁细胞的管泡，同时快速转化为次磺酰胺抑制酶活性。口服使用奥美拉唑后，24小时内仅1/10酶恢复其分泌胃酸的活性，可见，奥美拉唑抑制胃酸分泌的效果强烈而持久。在药物试验中，志愿者在服用奥美拉唑35mg1小时后，其胃酸的抑制率达到54%，每日连续服药，其基础胃酸值的抑制量为原本胃酸分泌的99%。对于十二指肠溃疡的患者，服用奥美拉唑15mg/d，连续服药1周以后，其基础胃酸抑制率达到90%。由于奥美拉唑的抑制胃酸分泌的作用，使得患者胃窦的G细胞代偿性的大量分泌胃泌素，引起患者血清中的胃泌素含量升高，从而增加了胃粘膜的的血流量。据研究显示，患者服用奥美拉唑一周后，其胃粘膜的血流量可增加15%~27%，服药6周后，胃粘膜的血流量可增加35%~65%。这就是该药于H受体拮抗剂的的药理性质的不同，奥美拉唑可以增加胃粘膜细胞的K+，起到保护胃粘膜屏障的作用。

【药代动力学】

奥美拉唑呈弱碱性，口服在小肠内吸收。吸收率呈剂量依赖性增加，服用奥美拉唑生物利用度为60%，血浆蛋白结合率约为95%。用药30~40min血药浓度达最高峰后迅速下降，平均半衰期约1h，但抑制酸分泌的时间较长，抑酸能力与血浆浓度无关。口服后药物几乎完全被代谢，健康人80%以代谢物形式从尿中排出，20%从粪便中排出。口服后的半数致死量（LD50）>4g/kg，肾功能不全者可影响药物的排出。

【制备方法】

1.缩合直接制备奥美拉唑 该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0℃～120℃,取决于所用碱金属离子M和组分X,溶剂的沸点是操作温度,收率72%。

2.硫醚氧化制备奥美拉唑 （1）由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-甲硫醚碱金属盐和2-氯-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶制备Ⅱ,再氧化得Ⅰ。

图1为奥美拉唑的合成路线1

（2）由甲氧基邻苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制备Ⅱ ,收率为75%;或由甲氧基邻苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制备Ⅱ ,收率90%以上,再氧化得Ⅰ。

图2为奥美拉唑的合成路线2

（3）由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑和4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇醚化得Ⅱ,再氧化得Ⅰ。

图3为奥美拉唑的合成路线3

（4）由2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑(Ⅲ )和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(Ⅳ )的盐酸盐制备Ⅱ ,反应不用质子受体。反应温度一般在0℃ ～150℃ ,温度取决于所用溶剂的沸点,反应时间在0.5h～ 12h,收率85%,Ⅱ再氧化得Ⅰ。

图4为奥美拉唑的合成路线4

【临床应用】　

1.食管疾病：奥美拉唑可用于反流性食管炎的治疗，其治愈率可高达85%,如果在使用奥美拉唑的基础上，加用西沙比利，治愈率可达95%，并且可以降低复发率。

2.消化性溃疡：已有研究证实，十二指肠溃疡患者服用奥美拉唑3周后，其治愈率显著高于H+受体拮抗剂西咪替丁。在治疗胃溃疡方面，奥美拉唑可以有效抑制胃酸分泌，同时，降低胃蛋白酶的活性。

3.急性胃粘膜病变：该病的病因较多，可由非甾体类药物等引起。奥美拉唑通过抑制胃酸分泌的作用有效治疗和预防该病。有学者研究称，对于饮酒过度造成的酒精伤害性急性胃粘膜损伤，奥美拉唑的疗效甚微，应主要用粘膜保护类的药物如硫糖铝进行治疗。

4.胃溃疡伴幽门螺杆菌感染：医学界已经公认胃病于幽门螺杆菌的密切关系，同时有诸多学术界的意见认为根治幽门螺杆菌的感染，可以有效地预防胃病的发生。有学者联用奥美拉唑与抗生素治疗幽门螺杆菌的感染，口服奥美拉唑18mg/次，阿莫西林0.6g/次，3次/d，连续使用2周，其痊愈率可达80%左右，缓解率100%。可见，奥美拉唑对于清除幽门螺杆菌有显著的临床疗效，于其他药物连用可以切实治愈大部分感染患者，预防由幽门螺杆菌诱导的其他疾病的发生发展。

5.胃泌素瘤：胃泌素瘤可以引起胃酸的大量分泌，并且为多发性，不典型性。由于奥美拉唑的主要作用是抑酸，故该病也为其适应症之一其剂量推荐为每次50mg，于清晨顿服。

【不良反应】

1.胃肠道反应 部分患者用药后可出现上腹痛、恶心、呕吐、胀气、腹泻等不良反应，一般不需减量或停止治疗。奥美拉唑能使胃液分泌减少，但不如胃酸分泌减少明显。服药期间血清胃泌素浓度升高。

2.肝脏反应 奥美拉唑有抑制肝脏微粒体P450单氧化酶系统药物代谢的作用，降低香豆素类抗凝药、安定、苯妥因的清除率，延长其半衰期，因此不主张与之合用。肝脏严重受损者每日剂量须限制在20mg以下。

3.其他 奥美拉唑能引起焦虑、抑郁、头痛、耳鸣及眩晕，少数患者可出现皮肤红斑性损害。

【注意事项】

1.奥美拉唑治疗剂量国外报道为30~40mg/d，但国内推荐剂量20mg/d，疗程以十二指肠溃疡4周、胃溃疡及复合性溃疡6周为宜。对于佐一埃二综合征推荐的初始剂量为60mg，根据病情控制情况可增加至日剂量120mg，剂量大于80mg/d分2次给药。一般早晨空腹口服，早餐与用药间隔时间和共服其他抗酸药物均不影响其生物利用度。

2.反流性食管炎患者症状消失一般较慢，因此治疗时不宜急于在短期内频繁更换药物。 3.服药后为避免胃内细菌过度滋生及亚硝胺化合物的形成，对单纯性消化性溃疡者在给予足量短程治疗的同时，应给予维生素C或维生素E以抑制亚硝胺化合物的形成。

【药物相互作用】

1.与抗菌药物合用 现代医学理论认为，胃酸和幽门螺杆菌（Hp）感染是溃疡病的两大致病因子。由于Hp可深藏于腺体隐窝内，单用OME或抗菌药物治疗效果都不理想，且Hp的根除率不高，故常联用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等，联合治疗Hp感染能起到协同作用，增加疗效。

2.与维生素合用 OME为治疗消化性溃疡的药物，是一种弱碱性物质，维生素B6为弱酸性物质，两者混合后可发生酸碱化学反应而产生颜色改变，由于条件限制，无法进一步查清颜色改变的具体原因。OME抑制胃酸分泌后，胃内细菌较快生长，菌群发生明显变化，细菌总数增加，致使亚硝酸盐变成有致癌作用的亚硝胺，同时服用维生素C或维生素E，有限制亚硝胺化合物形成的作用。

3.与铁剂、四环素、匹氨西林、酮康唑合用 铁剂的吸收依赖于胃酸的存在，Fe3+在胃酸作用下转变为Fe2+才被吸收，故OME的抑酸作用会影响铁剂的吸收。同时，胃酸pH升高，使四环素类变成难溶性游离型四环素，不易被人体吸收。匹氨西林是脂化物，只有在酸性环境下才吸收完全。酮康唑的吸收也依赖于足够的胃酸分泌。故OME与铁剂、四环素、匹氨西林、酮康唑不宜合用。必须合用时，可适当增加这些药物的剂量。

4.与氨基酸配伍 氨基酸类药物如复方氨基酸、支链氨基酸、精氨酸、腺苷蛋氨酸与OME溶液相配伍时，仅发生一过性外观混浊，数秒钟即恢复澄清，若观察不仔细很容易忽略。两种药物混合发生混浊即说明其化学成分发生了改变，即便恢复澄清也不再是原来的成分，输入机体不但达不到治疗效果，甚至可能对机体有害，产生不良反应。

5.与肝药酶代谢有关的药物合用 本品具有酶抑制作用，一些经肝脏细胞色素P450系统代谢的药物如双香豆素、华法林、地西泮、苯妥英钠、硝苯地平等，其t1/2（药物半衰期）可因合用而延长，导致药理作用增强，故合用时应该注意适当减量。

6.与地高辛合用 OME造成的低酸环境，使地高辛分解为活性较低、药效维持更短的代谢物，降低了地高辛的治疗作用。故服用OME及停药后短时间内应适当调整地高辛的剂量。

【主要参考资料】

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