抗肿瘤药物奥莫替尼的合成

奥莫替尼是一种针对非小细胞肺癌的药物，其抗肿瘤疗效及相关研究获得了广泛的关注。奥莫替尼由韩美制药开发并于2016年在韩国批准上市，但由于部分副作用和国际药物竞争而未在其他国家上市。对奥莫替尼合成工艺进行优化有助于开发类似的小分子抑制剂，江西科技师范大学朱五福教授课题组对其合成工艺进行了优化，从3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯和尿素出发，经环合制得噻吩并嘧啶母核，再经氯代、亲核取代、还原等反应即可以较高收率制得奥莫替尼。

文献报道奥莫替尼的合成路线主要有三条，均为韩美制药报道。Scheme 1所示方法是韩美制药报道的专利方法，路线存在很大不足，六步中有两步反应温度超过了190℃，还原及丙烯酰化等步骤需要柱层析分离纯化，整条路线总产率仅10%。Scheme 2所示的两条路线皆为韩美公司对上述路线的优化，但仍存在着产率低、过程繁琐等问题。

江西科技师范大学朱五福教授课题组在文献基础上对奥莫替尼的工艺进行了改进，以3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯2和尿素为起始原料制得噻吩并嘧啶母核，经氯代、亲核取代反应得到中间体5，再经还原、酰胺化，最后与侧链4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯胺通过亲核取代反应成功制得奥莫替尼。该路线原料更易的，操作简便无需柱层析，总收率达25.7%。

总结：朱五福教授课题组对抗肿瘤药物奥莫替尼的合成工艺进行了优化，与专利报道的路线相比，操作更简便，总收率更高。