代他考昔的制备方法和临床应用研究

背景及概述^[1]

代他考昔又叫伐地考昔-Valdecoxib(SC-65872,Bextra)，是由Pharmacia/辉瑞公司共同开发研制的一种非甾体抗炎药，属于新型环氧合酶2(COX-2)抑制剂，它具有强效抗炎和镇痛作用。2001年，美国FDA批准伐地考昔正式上市，并允许将其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和原发性痛经的症状。至2004年，伐地考昔的年销售额已达到13亿美元。

制备^[1]

1)在氮气保护的烧瓶中，将58g丙酮和78.1g吡咯烷依次溶于500ml苯中，在125℃的温度条件下加热回流1小时，再旋转蒸发除去苯；

2)将30.6g磷酰氯溶于200ml三乙胺，然后在冰浴条件下缓慢加入119.3g氯仿形成混合液，将上述混合液、207g1-硝基乙基苯、400ml三乙胺依次加入步骤S1中，在冰浴条件下搅拌1小时，然后移去冰浴，升温至25℃，加入256.8g对甲苯磺酰胺，再继续搅拌5小时形成反应液；

3)将反应液倒入分液漏斗中，用1L水洗涤，再用6N盐酸洗涤氯仿层，最后用5％氢氧化钠水溶液洗涤；

4)用无水硫酸镁干燥，过滤；以及

5)用旋转蒸发器除去溶剂，并在真空下蒸馏产物，得到所述代他考昔。

得到的代他考昔质量为302.18g，纯度为99.538％，产率为95.7％。

临床应用研究^[2]

黄静等人探讨了代他考昔抑制人鼻咽癌CNE-2细胞增殖和增强其放射增敏的作用。方法根据实验设计的处理情况将CNE-2细胞分为6组:对照组（DMSO）、顺铂组（50μmol/L）、代他考昔组（50μmol/L）、代他考昔+顺铂组（50μmol/L代他考昔+50μmol/L顺铂）、Wortmannin组（1μmol/L）和代他考昔+Wortmannin组（50μmol/L代他考昔+1μmol/L Wortmannin）（n=8）。采用MTT法检测CNE-2细胞的生长情况;Hoechst法检测细胞凋亡指数;流式细胞仪检测细胞周期;平板集落形成实验检测放射增敏效应;Western blot检测COX-2、Akt、p-Akt（Ser473）、NAG-1蛋白水平。结果①单纯50μmol/L代他考昔处理可升高CNE-2细胞的增殖抑制率和凋亡指数、增强细胞的放射增敏,导致细胞G0/G1期增加、S期降低,COX-2、p-Akt、p-Akt/Akt降低,NAG-1蛋白水平上升,与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）;②与50μmol/L顺铂或1μmol/L Wortmannin（PI3K抑制剂）联合使用可增强其影响细胞周期、增殖抑制及放射增敏作用（P<0.05）,且细胞G2/M期也降低;③50μmol/L顺铂处理不影响COX-2蛋白、Akt、p-Akt（Ser473）、NAG-1蛋白水平,与代他考昔联用不影响代他考昔对以上蛋白水平的改变（P>0.05）;④1μmol/L Wortmannin可降低p-Akt、p-Akt/Akt,升高NAG-1水平,与代他考昔联用可增强代他考昔对p-Akt、p-Akt/Akt、NAG-1的改变作用。结论代他考昔可能通过降低COX-2和PI3K/Akt/NAG-1来抑制人鼻咽癌CNE-2细胞的增殖、促进其凋亡及放射增敏。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911031811.7 一种代他考昔及其合成方法

[2]黄静,梅家转,刘桂举,臧利娜.代他考昔对人鼻咽癌CNE-2细胞增殖的抑制及放射增敏作用[J].第三军医大学学报,2012,34(21):2176-2180.