N-Boc-L-丙氨醇的制备方法

背景及概述^[1]

N-Boc-L-丙氨醇是一种医药中间体，可由L-丙氨酸为原料，先后经过酯化，保护和还原制备得到。有文献报道其可用于制备西洛多辛中间体5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。

制备^[1]

1）化合物SLD-8C的制备

称取107gSLD-9C加入到2L三口瓶中，加入600mL甲醇，机械搅拌并冰水浴下滴加131mL氯化亚砜，并搭建尾气吸收装置，滴完后回流反应5～8h。TLC监测反应完全后，直接浓缩蒸除甲醇，用120mL*3甲苯洗涤，浓缩蒸除残留甲苯，油泵抽24h，得到167g白色固体SLD-8C，收率：99.6%。¹H-NMR(d6-DMSO)δ：8.71(s，1H)；8.52(s，2H)；3.71～4.05(m，1H)；3.36～3.46(s，3H)；1.19～1.62(d，3H)。

2）化合物SLD-7C的制备

称取167gSLD-8C，242g三乙胺，1L二氯甲烷加入到2L三口瓶中，滴加313g二碳酸二叔丁酯，再次加入200mL二氯甲烷，室温反应5h。TLC监测反应完全后，水淬灭，分出二氯甲烷，并用二氯甲烷萃取（500mL*2)，合并有机相，水洗2次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析后得到红色液体224gSLD-7C，收率：92.2%。¹H-NMR(d6-DMSO)δ：7.26～7.28(d，1H)；3.86～4.18(m，1H)；3.61(s，3H)；1.33～1.37(s，9H)；0.97～1.02(d，3H)。

3）化合物SLD-6C的制备

称取134g氯化钙研碎后加入到2L三口瓶中，加入400mL甲醇和500mL四氢呋喃，加入甲醇过程中用冰水浴冷却，稍冷后分批加入92g硼氢化钠，搅拌0.5h后滴加224gSLD-7C（溶于200mL四氢呋喃)，室温搅拌1h后慢慢升温至70℃，反应15～20h。TLC监测反应完全后，倒入大量冰水中淬灭，滤出固体残渣，残渣用二氯甲烷洗三次(500mL*3)，分出有机层，水层用1L*2萃取，合并有机层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到185g白色固体SLD-6C，即N-Boc-L-丙氨醇，收率：95.8%。¹H-NMR(d6-DMSO)δ：6.48～6.51(d,1H);4.56～4.59(m,1H);3.47～3.61(m,1H);3.26～3.45(m,1H);3.11～3.18(m,1H);1.47(s,9H);0.85～0.96(d,3H)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310335200.8制备西洛多辛中间体的方法