盐酸氟西汀化合物的制法

背景

氯化氟西汀（氟西汀盐酸盐），白色至类白色结晶性固体，当前，传统治疗抑郁症的药物主要为三环类抗抑郁药，如阿米替林，氯丙咪嗪等。这些药物治疗效果如何，但是有相当一部分患者服用该药物后出现了不良反应，尤其是较高的抗胆碱能和心血管系统方面的并发症，主要变现为口干，便秘，头痛，困倦，心悸，心动过速和正位性昏厥等，使患者无法忍受，只能终止服药，影响了治疗效果。因此有人迫切需要一种即有明显治疗效果，而相反又比较小的抗抑郁药。

新型抗抑郁药盐酸氟西汀是一种选择性地5-羟色胺再吸收抑制剂。该药用于治疗抑郁症可以改善症状，并且对抗胆碱能和心血管系统方面的明显减少。每天只需要口服20mg即可达到满意的治疗效果，服用非常方便。氟西汀是一种强且专一的突触前5-HT再吸收抑制剂，与另一种5-HT再吸收。抑郁症患者体内的抑郁剂氯丙咪嗪分数，在离体研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再摄取比氟西汀要强的，而整体研究则相反。这种差异是由于氟西汀和它这种活性代谢物去甲氟西汀在体内的消除半衰期所致。与其他抗抑郁药不同的是，氟西汀的去甲氧代谢物保留了它抑制5-HT再吸收的专一性。这种专一性大大增加了氟西汀的药理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的脑内5-羟色胺耗竭作用比氯丙咪嗪强25倍。在小鼠体内，氟西汀替代这种作用的ED50是0。4mg / kg，而氯丙咪嗪是10mg / kg。因此，盐酸氟西汀的研发，将​​为提供一个新的特色的抑郁症疾病的优良药物。

US2003105360A1公开了涉及新颖的多晶型的盐酸氟西汀的合成路线。US2004102561A1公开了一种盐酸氟西汀合成方法。《合成化学》 2008年第16卷第3期，354-355（孙文倩，李爱军等）公开了一种盐酸氟西汀的合成方法，通过苯乙酮与甲胺盐酸盐，多聚甲醛进行Mannich反应生成3-甲胺基-1-苯基乙酸盐酸盐，再在甲醇中用硼氢化钾还原剂制备3-甲胺基-I-苯基丙醇，再经醚化，成盐合成了抗抑郁药一盐酸氟西汀。

然而这些方法存在副产品过多，或者步骤繁多，或者收率降低，或者耗费过多昂贵的原料，或者使用了毒性溶剂造成药物的毒性残留，或者中间体不容易获得。经研究发现，经乙醇或二甲苯醚或乙酸/水重结晶只能得到合格的而不是高纯度的盐酸氟西汀。实际上一般的重结晶纯化技术难于获得高纯度的盐酸氟西汀，目前现有技术的方法不容易获得高纯度高纯度的盐酸氟西汀，造成成本高昂和药物的毒性残留，影响了制剂产品质量。

另外，在化合物存放不当或放置时间过长时，会导致药物活性成分降低，色泽加强，有关物质的含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术进行没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以高转化率提供高纯度的化合物。收率高，适用于大生产的盐酸氟西汀的精制方法，以克服上述缺点。

目前，盐酸氟西汀国内各制剂生产厂家主要是口服进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高，如何提高盐酸氟西汀的纯度是亟待解决的问题。

制备方法

取10g盐酸氟西汀原料药，高效液相色谱法测得纯度94.48％。注入氯氟西汀原料溶解于40ml浓度中，充分搅拌，使其完全溶解，过滤除去不溶性杂质，收集一次液滴。

向该一次血浆中加入0.2g的活性炭，40°C搅拌吸附15分钟，过滤脱活性炭，收集二次离心，60 ℃减压浓缩。

向上述浓缩的滤液中再加入10g粉末，搅拌均匀，挥去溶剂后加到制备型色谱柱上端，然后用制备型色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为2：5：2的乙炔：甲醇：水的混合溶液，转化0.1ml / min，固定相填料为预期为18-32min，替换为6nm的1CN中性氧化铝，柱温为室温，波长226nm，柱压1.0pa，收集沉淀液。

将重新注入液体加热至70-75°C的温度，保持半小时，然后加入占溶液体积的50％的乙酸，用0.1M的盐酸调节pH值在3.0〜4.0范围内。先以2°C /小时的速度降温至55°C，然后以4°C /小时的速度降温至25°C，再以5°C /小时的速度降温至4°C，在此过程中有晶体慢慢析出，放置5小时后，结晶完全，500rpm离心，用纯净水洗涤3次，无水氯化钙干燥。21g，纯度99.72％，熔点：158-160°C。