布地奈德的功效和作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

支气管哮喘是呼吸道一种常见病和多发病，是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分共同参与的一种气道慢性炎症性疾病；常常与气道高反应性相关，长期发作可发展成为慢性阻塞性肺病；主要临床表现为发作性咳嗽、喘息、胸闷及咳大量白色泡沫痰等。哮喘患者长期、反复的发作，严重影响患者的生活质量。

布地奈德(Budesonide)，化学名：16a，17a-22R，S-丙基亚甲基二氧-孕甾-1，4-二烯-11b，21-二羟基-3，20-二酮(16a(R)，17-(Butylidenebis(oxy))-11b，21- dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione)，CSA登记号：51333-22-3。布地奈德是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。布地奈德最早在1981年由阿斯利康制药公司研发上市，是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素明显强，作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用，更适用于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。布地奈德有R和S两种构型，其中R构型的抗炎效果要比S构型的高2～3倍，其他药代动力学特性也较佳。

【适应症】^[3]

布地奈德治疗支气管哮喘。

【规格】^[3]

气雾剂：每瓶200喷;粉末吸入剂：每瓶100吸，200吸，每吸200μg。

【用法用量】^[3]

剂量应个体化。对严重哮喘和停用或减量使用口服激素的病人，开始使用本品的剂量：成人，轻微病例，每日200~800μg，分2~4次使用;一般病例，每日200~1600μg，分2~4次使用;较严重病例，每日800~1600μg，分2~4次使用。2~7岁儿童，每日200~400μg，分2~4次使用。7岁以上儿童，每日200~800μg，分2~4次使用。维持剂量，当临床效果已达到时，应逐渐减量至能控制症状的最低剂量，每日2次用药，早晚各1次。

【药理作用】 ^[4]

布地奈德是不含卤素的局部应用的糖皮质激素，是目前世界各国治疗哮喘病最常用的药物之一。布地奈德具有很强的局部抗炎作用，其机制可能为：增强肥大细胞和溶酶体膜的稳定性，减少脱颗粒和溶酶体酶的释放;抗免疫作用，抑制免疫反应所致炎症等;对气道高反应性病人，本品可明显降低气道对组胺和乙酰甲胆碱的反应。气雾吸入后约10%沉积在肺部组织。被吞咽的残余药物，约90%经肝脏迅速代谢而灭活。

【药代动力学】^[3]

吸入给药后，2~3天时间才能完全发挥作用。每一剂量中约有10%的药物分布到肺部，剩余的90%药物吞入消化道(胃)中，经肝脏首过代谢失去活性，吸入1mg本品后，30分钟达到血药浓度，其数值小于0.01μmol/L。吸入本品500μg后，32%药物经尿液排出，15%经粪便排出。

【药物相互作用】^[5]

在临床研究中，同时给予布地奈德和治疗哮喘的其它常用药物，未见不良反应发生率增高。细胞色素P450 3A的强效抑制剂-酮康唑，可增加布地奈德的血药浓度，应注意临床监测。

【不良反应】^[3]

轻微的喉部刺激及声嘶，偶见口咽部念珠菌感染，皮疹。罕见精神刺激、紧张、烦躁等。

【注意事项】^[6]

1. 肺结核、气道真菌、霉菌、病毒感染者慎用。

2. 孕妇应避免使用。

3. 为减少咽部鹅口疮，患者在用药后应漱口。

4. 对糖皮质激素非依赖型患者，用推荐剂量治疗在7日内显效。对支气管中黏液过多的患者，可使气雾吸入透入气道较少，在这种情况下应同时给予口服糖皮质激素治疗1～2周，口服疗程结束后，即可单独应用吸入剂治疗。

5. 吸入剂开封后室温避光可保存 2周。

【制备】^[1]

布地奈德的合成包含以下步骤：

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式 III化合物；进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；

步骤3)，式III化合物在醚类溶剂中，高氯酸存在条件下，与NBS反应，TLC监测反 应，得到式IV化合物；进一步的，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环；式III化合物∶高氯酸∶NBS摩尔比为1∶1.2～1.5∶1～2；反应在冰水浴控温下进行，温度控制在-10～0℃；

步骤4)，在有机溶剂中，加入式IV化合物，30～50℃条件下，以兰尼镍催化脱溴，TLC监测反应，得到式V化合物；其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷；兰尼 镍用量是式IV化合物重量的10～15％倍；

步骤5)，室温下，式V化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式VI 化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫 酸、对甲苯磺酸、醋酸，式V化合物∶酸摩尔比为1∶2～5；

步骤6)，冰水浴条件下，将式VI化合物溶于有机溶剂中，以高氯酸作为催化剂，同时加入正丁醛，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，分液，水洗，保留有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，氯仿-甲醇混合溶液重结晶，得化合物VII，即布地奈德；

【主要参考资料】

[1] 宋德成 .一种布地奈德的制备方法. CN201610768239.2，申请日2018-03-09

[2] 钟洪玉. 孟鲁司特钠联合布地奈德治疗支气管哮喘临床疗效观察[J]. 当代医学, 2013, 19(17): 30-31.

[3] 口腔临床药物手册

[4] 临床用药速查手册

[5] 布地奈德气雾剂说明书

[6] 最新全科医师用药手册