4-溴-1H-吲唑的制备方法

背景及概述^[1]

4-溴-1H-吲唑是一种医药中间体，可由1-溴-3-氟苯为原料先制备2-溴-6-氟苯甲醛，然后关环制备4-溴-1H-吲唑。有文献报道4-溴-1H-吲唑可用于制备RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/MTOR通路双重抑制剂，如1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。

制备^[1]

步骤1：2-溴-6-氟苯甲醛

在0℃向搅拌的二异丙基胺(1.4mL，0.00571mol)于干四氢呋喃(7.2mL)的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷中)(3.56mL，0.00571mol)，并在0℃持续搅拌15min。将反应混合物冷却至-78℃并在10min内加入1-溴-3-氟苯(1g，0.00571mol)。在-78℃搅拌1h后，在5min内逐滴加入无水N，N-二甲基甲酰胺(7.2mL)，将所得混合物在-78℃搅拌另外的20min。通过醋酸(0.6mL)随后是水(15mL)的加入猝灭所述反应，并将所述混合物暖至室温。使用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所述混合物，并用水(2x10mL)，随后是卤水洗涤合并的有机层，并于无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发溶剂，以产生为淡黄色固体的标题化合物(850mg，73％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)， 7.66-7.61(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)。ESI-MS：计算质量：201.94：观测质量：202.0[M]+。

步骤2：4-溴-1H-吲唑

在室温向搅拌的2-溴-6-氟苯甲醛(850mg，0.004mol)于DMSO(1mL)的溶液中加入水合肼(4.5mL)，并将所得混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所述混合物。以卤水溶液洗涤合并的有机层，于无水硫酸钠上干燥并过滤。在减压下蒸发滤液以产生为黄色固体的标题化合物(700mg，84％)。％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.44(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.57(d， J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.20Hz，1H)，7.28(t，J＝7.60Hz，1H)：ESI-MS：计算质量：195.96：观测质量：197.0[M+H]+。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201480033247.1 作为RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/MTOR通路双重抑制剂的喹唑啉和氮杂喹唑啉