紫杉醇的前世今生

1943年12月2日晚，意大利东南部的巴里港灯火通明，工人们被要求全力加速卸载货船上的军用物资，因为盟军打算尽快备齐物资以便挺进意大利北部并攻占罗马。然而，令盟军没有想到的是，德军在当晚发动了空袭！

松懈的防卫加上港口的照明，让德军轻轻松松炸毁了停泊在港口的多艘船只。更糟糕的是，被击毁的一艘名为“约翰·哈维”的美国商船上，秘密装载了2000枚芥子气炸弹！

原本美军为的是应对德军可能的毒气战，结果这次空袭却造成了有史以来最严重的毒气泄漏事件，让许许多多的军人和平民无辜伤亡。不久之后，负责调查此事的美军化学战顾问亚历山大发现，芥子气破坏了人体的大部分白细胞。

这给耶鲁大学的古德曼（Louis Goodman）和吉尔曼（Alfred Gilman）两位药理学家带来了重大的启示，他们据此开发出来了个肿瘤化疗药物——氮芥[1]。

二战之后，美国加快了抗癌药物的筛选工作。1955年，美国国家癌症研究中心（NCI）成立了癌症化疗国家服务中心（CCNSC），专门负责全国性的抗癌药物筛查工作[2]。

一开始，这个机构主要是评估化学结构已知的化合物。到了1960年，他们开始从动植物的天然提取物中筛选抗癌药物。为此，NCI还专门跟美国农业部达成了合作协议，由农业部负责向NCI提供植物样本用于抗癌药物的筛选。

此后的20年间，研究人员总共收集并测试了3万多个样本，就是在这样的规模浩大的抗癌药物筛选工程中，一个迄今为止秀的天然抗癌药物诞生了！

它就是紫杉醇！

一棵不起眼的太平洋紫杉

1962年8月份的某一天，美国农业部植物学家亚瑟·巴克雷（Arthur Barclay），带着他的3个研究生，顶着大太阳，来到华盛顿州的吉福德·平肖国家森林收集植物样本。无意间，巴克雷在一小片针叶树中发现了一棵7米多高的太平洋紫杉。

看着这棵不起眼的紫杉，巴克雷没多想就把它命名为B-1645，因为这是他采集到的第1645个植物样本。接着，巴克雷让他的研究生收集了这棵紫杉的树枝、树皮和果实样本[3]。然后，师徒四人乐呵呵回到农业部交差去了。

按照农业部的要求，他们把采集来的样本寄给了NCI。之后，他们并没有把这件事放在心上，该干嘛干嘛去了。只是，他们不知道，这棵不起眼的太平洋紫杉就要改变历史了！

太平洋紫杉，又叫短叶红豆杉，是红豆杉科红豆杉属的植物。红豆杉距今已经有250万年的历史了，因此又被称作是植物王国的“活化石”。

其实，人类在很早之前就开始利用红豆杉了。不过，它不是被用作救人的药物，而是被用作杀人的武器！曾经在中世纪欧洲征战中大出风头的英国长弓，就是用紫杉木制成的！

而这一次，紫杉却注定要一改从前杀人如麻的狰狞面目，转而成为救人水火的抗癌良药！

NCI在接到太平洋紫杉样本之后，就开展了相关的研究工作，初步的研究结果显示，树皮中的粗提取物对人口腔表皮样癌（KB）细胞有细胞毒性作用[4]，这似乎意味着紫杉树皮中含有某种抗癌物质。

于是，NCI要求农业部再多提供一些太平洋紫杉树皮。这个光荣的任务自然落到了巴克雷头上。1964年9月，巴克雷回到吉福德·平肖国家森林，索性一下子收集了二十多斤树皮[3]，寄给了NCI。

这些宝贵的原材料辗转又到了北卡三角研究院，在这里，它与两个著名的化学家相遇了，他们就是沃尔（Monroe Wall）和瓦尼（Mansukh Wani）。

紫杉醇的诞生

沃尔和瓦尼在收到这些树皮后，就展开了分离提纯工作。他们小心翼翼地把这些树皮研磨、一步步地进行提纯，并用一种白血病小鼠模型验证各个步骤中提纯物质的抗癌活性。

1966年9月，沃尔和瓦尼经过反复地尝试后，终于提纯得到了一种编号为K172的物质，它具有很好的抗癌活性。因为当时还没有搞清楚这种物质的具体结构，但他们知道这种物质肯定含有羟基（醇类所含有的基团）；又因为它是从太平洋紫杉（Taxus brevifolia）中获得的，所以，沃尔把这种物质命名为紫杉醇（taxol）[4]。

不过，沃尔和瓦尼从12公斤紫杉树皮中只提纯得到了0.5克的紫杉醇，收率非常低，只有0.004%[4]。这就给紫杉醇后来的曲折研发历程埋下了伏笔。

1967年，在美国化学会的年会上，瓦尼做了报告，跟大家展示了紫杉醇的细胞毒性和抗肿瘤活性研究结果。

但是，由于紫杉醇的结构还没有搞清楚，并且它的提纯产率非常低，又因为NCI在那个年代筛选了一大批抗癌药物，这其中就包括沃尔和瓦尼发现的喜树碱，而且NCI在那时已经在准备开展喜树碱的临床试验了。

所以，沃尔打算暂时把紫杉醇放一放。不过，瓦尼不同意，他坚持在“低优先级”的状态下，继续开展紫杉醇研究[4]。

瓦尼的坚持给紫杉醇带来了活路，终于在1969年，紫杉醇通过了NCI严格的抗癌药物筛选程序，成为了官方认可的潜在抗癌药物。

1971年，沃尔和瓦尼等人在材料与化学领域的顶级期刊《美国化学会杂志》上发表了一项重磅研究，他们采用X射线衍射和核磁共振分析，确定了紫杉醇的结构[5]。

原来紫杉醇是由47个碳原子组成的环状化合物，总共有11个立体中心，还有很多个功能团。总之，结构极其复杂，简直就是大自然调制出的“小怪物”！

在这篇论文中，沃尔和瓦尼还指出，这种复杂的天然化合物，在初步的试验中显示出抗白血病和抗肿瘤的效果。

然而，这篇文章的发表，并没有让紫杉醇迅速进入临床试验。相反，它却引起了环保主义者的注意。

抗癌与环保之争

在沃尔和瓦尼公布紫杉醇的分子结构之后，NCI的管理层似乎对紫杉醇有点感兴趣了。不过，紫杉醇的供应却是他们首先考虑的问题，因为要开展紫杉醇的动物试验、毒理实验和以后的临床试验，都需要大量的紫杉醇[4]。

所以，沃尔和瓦尼接下来的主要工作就是从紫杉树皮中提取紫杉醇，而美国农业部也不得不向他们提供大量的紫杉树皮，这就意味着有许许多多紫杉树要被砍掉。

原本太平洋紫杉是不起眼的植物，而美国农业部却突然间大量砍伐紫杉，这让环保人士心里有些犯嘀咕：他们这是为什么？

与此同时，紫杉醇的抗癌机制研究也在不温不火地进行着。1978年，NCI的两名研究人员发现，紫杉醇能够让细胞停滞在G2-M期，抑制细胞的有丝分裂[6]。这似乎意味着，紫杉醇跟秋水仙碱、长春花碱、美登木素等一样，都是一类具有微管蛋白抑制作用的药物。

然而，直到1979年，分子药理学家苏珊·霍尔维茨（Susan Horwitz）的研究[7]，才真正揭开了紫杉醇抗癌的“秘密花园”！

霍尔维茨发现，紫杉醇可以稳定和增强微管蛋白的聚合，而这刚好跟上面提到的药物作用相反，因为它们都是抑制微管蛋白的聚合。

紫杉醇促进微管蛋白聚合、防止微管的解聚，这就会让细胞在分裂过程中被卡住了，所以细胞就会发生凋亡，紫杉醇的抗癌作用也就得到发挥了。

对照（左）细胞正常分裂；紫杉醇（右）抑制细胞微管的解聚，阻止细胞分裂

在霍尔维茨宣布了紫杉醇抗癌机理之后，NCI终于下定决心把紫杉醇列为重点开发对象了。

1984年，紫杉醇的I期临床试验开展。次年，II期临床也开始启动了。1988年，NCI首次公布II期临床结果[8]，发现紫杉醇对黑色素瘤的疗效非常显著，更重要的是，它对复发性卵巢癌的有效率达到了30%！

这在当时简直是爆炸性新闻，因为那个时候，对于复发的卵巢癌还没有什么有效药物，紫杉醇一跃成为明星药物，太平洋紫杉也一下子从遭人嫌弃的有毒树木变成了惹人关注的抗癌药材。

而环保主义者们，这个时候就更加关注NCI的动态了。按照NCI的一名官员推算，要想用紫杉醇治疗全美国的黑色素瘤和卵巢癌患者，那么每年需要砍伐36万棵紫杉树才行[3]。

这番言论让环保主义者们更加坐不住了。他们开始抗议，认为太平洋紫杉生长缓慢，天然更新的能力很差，如果大量砍伐，紫杉是要灭绝的。而且，他们还认为，长有紫杉的森林是一种濒临灭绝的猫头鹰栖息地，如果肆无忌惮地砍伐紫杉树，失去的将不止是一个物种！

所以，环保主义者要保护树木，而肿瘤专家和患者需要药物，救树还是救人就成为了当时社会各界热议的话题，经过媒体的报道，紫杉醇和太平洋紫杉一度成为了政治事务。

这种焦灼的状态，随着紫杉醇的合成才最终得以解决。

紫杉醇的合成

在20世纪七八十年代，紫杉醇结构上的复杂性吸引了全世界化学家的目光。一时间，从头合成出紫杉醇成了许多化学家们证明自己实力的一种选择。

90年代初期，已经有很多研究小组[9, 10]采用不同的路径合成了紫杉醇，但这些方法动辄要几十步、过程复杂且反应条件苛刻，而且合成所需的试剂非常昂贵，合成的总体收率也非常低。所以，紫杉醇的全合成虽然能代表合成技术的成就，但并不适合于工业化生产。

真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产的方法是半合成途径。

1981年，法国科学家Pierre Potier，从英国紫杉的叶子中分离得到了一种叫做10-DAB的物质，它跟紫杉醇的结构非常相似，只是缺少一些侧链基团。而且，10-DAB在英国紫杉叶片中的含量比较高，叶子还可以再生，不会对紫杉树造成大的影响[11]。

那么，能不能用10-DAB作为底物合成紫杉醇呢？

带着这样的疑问，Potier带着他的团队经过多年的努力，终于在1988年的《美国化学会杂志》上公布了采用10-DAB合成紫杉醇的方法[12]，这种方法的总产率超过了50%！

论文的发表立即引起了不少化学家的注意。于是，也有不少化学家改进、优化了半合成的方法，这给紫杉醇的工业化生产提供了可行的方法。

1991年，百时美施贵宝（BMS）与NCI达成合作协议，由BMS负责紫杉醇的商业化生产，BMS采用的就是从10-DAB合成紫杉醇的半合成方法[4]。这种方法也让环保主义者们不再担心太平洋紫杉的问题了。

终于，在1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液，商品名为泰素（Taxol），用于治疗晚期卵巢癌[3]。之后，紫杉醇又被批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波西肉瘤等癌症。

如今，紫杉醇已经是鼎鼎有名的化疗药物。然而，这不是它的终点，由紫杉醇研究衍生来的新药物还在给人们带来不断的惊喜。

紫杉醇的后继者

上面提到的法国科学家Potier，在探索用10-DAB合成紫杉醇的过程中，发现一个名叫RP5676的中间产物，距离紫杉醇还有两步。Potier在对这个中间产物进行活性测试时，发现RP5676比紫杉醇有着更强的微管蛋白结合能力[13]。

这个中间产物，后来就成为了赛诺菲的抗癌药，多西他赛（Docetaxel）。多西他赛跟紫杉醇结构上非常相似，有着相同的母核，只是有两个基团跟紫杉醇不一样[13]。

1996年，多西他赛获得美国FDA的上市批准用于治疗晚期乳腺癌，后来又被批准用于治疗非小细胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌等。

尽管紫杉醇和多西他赛的疗效很好，但它们都有一个弱点就是水溶性都很差，所以需要用有机溶剂进行溶解。紫杉醇用的是聚氧乙烯蓖麻油，而多西他赛用的是吐温-80和乙醇。这些溶剂很容易刺激机体释放组胺，导致过敏。

所以，在用药之前，患者通常需要皮质激素及抗组胺药的预处理，以减轻过敏反应[14]。这无疑增加了患者的负担。

于是，一种叫做白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）的新一代紫杉醇药物应运而生。

Abraxane利用人源白蛋白作为载体，可直接给药，无需用药前皮质激素和抗组胺药的预处理[14]，可以说给患者带来了更好的体验。

白蛋白结合型紫杉醇示意图

2005年，Abraxane被美国FDA批准用于乳腺癌治疗。之后，又被批准用于非小细胞肺癌、胰腺癌的治疗。Abraxane也成了抗癌药市场冉冉升起的新星。

回顾紫杉醇从诞生以来半个多世纪的历史，我们不得不赞叹大自然的神奇，可以给人类提供如此有效的抗癌药！也要感谢那些在药物研发过程中不断坚持和付出的科学家们！

参考文献

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