D-酪氨酸的制备方法和应用

背景及概述^[1]

D-酪氨酸是一种非蛋白源手性氨基酸，在手性药物合成中具有广泛用途。例如，以D-酪氨酸为手性中间体合成的多肽药物阿托西班是一种保胎药，合成的脱乙酰茴香霉素具有抗原虫、抗变形虫、抗真菌、抗肿痛、防止植物真菌病的作用，合成的多肽药物用于恶性肿瘤的治疗具有特殊疗效，还可用于对肺部、中枢神经系统、关节、心内膜、眼、耳、皮肤、肠胃、泌尿系统炎症具有极好疗效的消炎药等。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1： DL-N-苯乙酰酪氨酸制备

将72.4g（0.4mol）DL-酪氨酸和48g 醋酸（0.8mol）加入800ml水中，搅拌溶解。在冰浴条件下滴加64ml（0.48mol）苯乙酰氯。滴加完毕后，60℃下反应过夜。冰浴中冷却至5℃，抽滤，用少量去离子水洗涤固体，干燥后得DL-N-苯乙酰酪氨酸110.2g，收率92.1%。

步骤2： DL-N-苯乙酰酪氨酸酶催化水解

将89.7g （0.3mol）DL-N-苯乙酰酪氨酸加入1000ml水中，用氨水调pH8.0。加入17.9g固定化青霉素酰化酶，30℃下搅拌反应10h。抽滤，除去固定化青霉素酰化酶。滤液用浓盐酸调pH1～2，抽滤，固体用冷水洗涤，烘干得D-N-苯乙酰酪氨酸40.4g，收率45%。

步骤3： D-酪氨酸的制备

将40.4g D-N-苯乙酰酪氨酸溶于200mL 6 mol/L浓盐酸中，N2保护，90℃下水解12h，水解液中加入10g活性炭脱色。脱色液浓缩至40 ml，乙酸乙酯（40ml×3）萃取三次，水层用氨水调pH至5.6，0～5℃下，静置过夜，过滤后滤饼用少量去离子水洗涤，烘干得到D-酪氨酸22.5g，收率为92%，采用HPLC法测得ee为99.9%。

报道二、

在250ml干燥的三口烧瓶中加入100ml无水乙醇，冷却到-10℃，在此温度下 缓慢滴加10ml氯化亚砜，控制反应温度-10～-5℃之间，滴加完毕，加入20gDL -酪氨酸，在20℃下反应两小时后，于70～80℃回流1～2个小时，此时酪氨酸 已全部溶解。减压蒸馏，蒸去全部乙醇，得到酪氨酸乙酯盐酸盐，加100ml去离 子水，冷却至0℃，用25％氨水调节pH值8.5～9.0，析出的晶体经抽滤，干燥得 到DL-酪氨酸乙酯的类白晶体。

称取20.9g(0.1mol)前面制备的DL-酪氨酸乙酯和7.5g(0.3mol)酒石酸于 250ml三口烧瓶中，加入200ml无水乙醇，加热至回流，保温半小时，缓慢冷却至 0℃，搅拌两小时，过滤，干燥，得到非对映体盐，称重并测定其比旋光值。

将得到非对映体盐经多次重结晶至比旋光值不变时，逐渐加入按5N的NaOH溶液中，常温下水解15～30分钟，滴加3N的HCl溶液，调节pH值至5～6，过滤 得到产品D-酪氨酸。

应用^[3-4]

应用一、

CN201210045393.9公开了一种丹参素钠的合成方法，全过程无需复杂分离步骤，通过易得的L-酪氨酸酯合成丹参素钠，包括如下步骤：在无水醇溶剂中将L-酪氨酸酯用醛作消旋剂，具有光学活性的羟基酸作拆分剂，反应生成光学纯的酪氨酸酯羟基酸盐；将所述酪氨酸酯羟基酸盐水解同时除去拆分剂，脱去酯基并酸化，得到D-酪氨酸。D-酪氨酸在硝基苯溶液中发生酰基化反应，重结晶得到纯品中间体；然后发生重氮化反应，简单后处理后重结晶得α-羟基酸；α-羟基酸在碱性和30%H2O2条件下，发生Bayer-Villiger氧化，接着简单后处理后酸化再重结晶、成盐，即得丹参素钠。该制备工艺简单，无需经过层析柱这种不适合工业化的操作，从而更适合于重要医药中间体丹参素钠的工业化批量生产。

应用二、

CN201180012935.6报道了一种处理、减少或抑制由细菌引起的生物薄膜形成的方法，所述方法包括：将物品与包含有效量的D-氨基酸的组合物接触，所述组合物实质上不包含所述对应的L-氨基酸，由此处理、减少或抑制所述生物薄膜形成，其中所述D-氨基酸选自由D-丙氨酸、D-半胱氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸、D-组氨酸、D-异亮氨酸、D-赖氨酸、D-亮氨酸、D-天冬酰胺、D-脯氨酸、D-谷氨酰胺、D-精氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-缬氨酸、D-色氨酸、D-酪氨酸及其组合所组成的组。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110292491.8 一种制备D-酪氨酸的化学-酶法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200410018049.6 D-酪氨酸的制备方法

[3] CN201210045393.9一种丹参素钠的合成方法

[4] CN201180012935.6用于处理生物薄膜的方法和涂层