氟达拉滨的制备和临床应用研究

背景及概述^[1-3]

氟达拉滨的化学名称是9-beta-D-阿拉伯呋喃糖-2氟腺苷。氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，已显示出良好疗效果，目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性B淋巴细胞白血病。

临床应用研究^[1-2]

报道一、

沈阳维康医院血液肿瘤科张华南探究了急性髓系白血病采用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷的巩固治疗效果。方法：于2011年3月至2017年4月这一期间,随机选取本院收治的急性髓系白血病患者104例,并按照数字表法分为两组,对比组予以氟达拉滨联合大剂量阿糖胞苷治疗,实验组予以氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷治疗。随访12个月。并对比两组患者不良反应有关指标的变化、外周血T细胞水平变化、外周血NK细胞水平变化以及生活质量评分。结果：实验组患者治疗期间PLT最低值明显比对比组高（P<0.05）;治疗后实验组患者外周血T细胞CD3+、CD3+CD4+高于治疗前,对比组患者T细胞CD3+、CD3+CD4+低于治疗前,且两组患者治疗后T细胞CD3+、CD3+CD4+水平的比较（P<0.05）;治疗后实验组外周血NK细胞水平变化高于治疗前,对比组低于治疗前,且两组患者治疗后外周血NK细胞水平变化的对比（P<0.05）。结论：急性髓系白血病采用氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷巩固治疗效果显著。

报道二、

郑州大学附属南阳市中心医院血液科郑丽探讨了利妥昔单抗联合氟达拉滨治疗淋巴瘤对患者炎症指标、补体水平的影响。方法:选取2017年5月至2019年5月于我院就诊的84例淋巴瘤患者,按随机数字表法分为两组,各42例。两组均予以米托蒽醌、地塞米松治疗,对照组在此基础上采用氟达拉滨治疗,观察组加用利妥昔单抗治疗。比较两组客观缓解率、炎症指标、淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分、补体水平及不良反应发生状况。结果:观察组客观缓解率为76.19%,高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;两组炎症指标、IPI评分及补体水平治疗前相比,差异无统计学意义（P>0.05）;观察组治疗后IL-17、IL-21及IPI评分为（203.14±18.65）pg/mL、（302.86±22.35）pg/mL、（0.54±0.07）分,低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后C3、C4水平为（0.83±0.19）g/L、（0.24±0.05）g/L,低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应相比无统计学差异。结论:利妥昔单抗联合氟达拉滨治疗可提高淋巴瘤患者客观缓解率,降低机体炎症反应,调节补体水平,改善免疫功能,且未增大不良反应风险,值得广泛应用。

制备^[3]

报道一、

在50ml的反应瓶中加入10ml乙醇和10ml氨水并混合均匀，然后将上 述混合液冷却到5℃，之后加入1g(2.43mmol)2‑氟‑9‑β‑D‑(2′，3′，5′‑三‑O‑ 乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤，在5℃的温度下反应24小时，待TLC或 者HPLC检测结果表明反应完全后，将上述反应液进行抽滤而得到0.66g 粗品，粗品收率为99％，母液无需回收，然后将滤饼用15ml乙醇和5ml 水作为溶剂进行重结晶而得到0.58g白色固体状氟达拉滨，该产物的收率 为84％，HPLC含量≥99.8％，主要杂质HPLC含量：0.02％、0.1％、0.01％ 和0.01％。

报道二、

(1)上保护反应，中间体1化合物的制备

将阿糖腺苷10.0g(0.0374mol)加入到100ml吡啶中，搅拌下，缓慢加入苯甲酰氯42.0g(0.299mol)，升温至70～75℃，反应5h，减压蒸馏，浓缩至干。残留物加入500ml二氯甲烷，用水200ml×2次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状物。加入50ml丙酮溶解，再加入80ml乙醇搅拌析晶，过滤，30ml乙醇洗涤滤饼，50℃鼓风干燥至干，得上保护物27.0g，纯度99.5％，收率91.6％。

(2)硝化反应，中间体2化合物的制备

四丁基硝酸铵干燥：将10.0g四丁基硝酸铵加入到70ml甲苯中，加热至40～50℃搅拌溶清，冷却析晶，0～5℃析晶搅拌1.5～2h，过滤。装入玻璃盘中，60℃减压真空干燥，得到8.0g干品，80.0％收率。

将二氯甲烷140ml，干燥的四丁基硝酸铵6.9g(0.0227mol)，三氟乙酸酐5.9g(0.0281mol)，加入到反应瓶中，0～5℃搅拌1h。将上保护产物10.0g(0.0127mol)加入到反应液中，5～15℃反应过夜。加入100ml冰水，再缓慢加入100ml冰的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌分层，有机相再次用饱和盐水100ml洗涤一次。无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得油状物。加入30ml二氯甲烷溶解，再加入60ml乙醇搅拌析晶，过滤，20ml乙醇洗涤滤饼，50℃鼓风干燥至干，得硝化物9.2g，纯度98.6％，收率87.0％。

(3)氟代脱硝反应，中间体3化合物的制备

四丁基氟化铵四叔丁醇复合物制备：将10.0g水合四丁基氟化铵加入到880ml叔丁醇、220ml正己烷中加热至90℃溶解，然后冷至室温结晶，过滤，减压真空干燥得到15.5g四丁基氟化铵四叔丁醇复合物，87.5％收率。

将硝化物10.0g(0.012mol)加入到100ml DMF溶液中，室温搅拌下加入20.1g(0.036mol)四丁基氟化铵四叔丁醇复合物然后继续反应4～6h。反应毕，将反应液倒入到100ml水中，搅拌0.5h，过滤，20ml水洗。60℃鼓风干燥至干，得氟化物9.0g，纯度86.5％，收率93.1％。

(4)脱保护反应，氟达拉滨的制备

将氟化物10.0g(0.0124mol)加入到甲醇100ml中，加入浓氨水100ml，常温反应20～24h。反应毕，减压蒸除氨气和甲醇，浓缩至约1/3体积时，结束浓缩，加入5ml醋酸，冷却析晶，过滤，20ml冰水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥至干，得粗品2.2g，纯度94.7％，收率62.1％。

精制：按氟达拉滨粗品：无水乙醇：纯水＝1g：11ml：11ml的比例精制，将粗品、水、无水乙醇加入到反应瓶中。加热到90～95℃，搅拌溶解，趁热过滤。将滤液缓慢降温到0～5℃，搅拌结晶，过滤，用冰的无水乙醇5ml洗涤，烘干得氟达拉滨1.9g，纯度99.2％，收率86.4％。

参考文献

[1]张华南.氟达拉滨联合中剂量阿糖胞苷用于急性髓系白血病巩固治疗的疗效[J].中国医药指南,2019,17(33):202-203.

[2]郑丽.利妥昔单抗联合氟达拉滨治疗对淋巴瘤患者血清IL-17、IL-21与IPI评分的影响[J].药品评价,2020,17(10):44-45+58.

[3] [中国发明,中国发明授权] CN200910244892.9 一种氟达拉滨的制备方法

[4] [中国发明] CN202010514425.X 一种磷酸氟达拉滨的合成方法