福美司坦的制备方法

背景

福美司坦（formestane)是一种作用不同于抗雌激素药的不可逆的第二代芳香化酶抑制剂，用于治疗绝经后的乳腺癌。

美国发明专利US4235893中，公开了一种福美司坦的合成方法，该方法以4_雄烯二酮为起始原料经环氧化、开环脱水两步，在环氧化反应过程中采用大幅过量的双氧水作为氧化剂，在开环脱水反应中直接用浓硫酸参与反应。但该方法中采用大幅过量的双氧水作为氧化剂，且环氧化反应收率偏低，不仅需要在低温下静置反应长达22小时以上，并且在反应结束后未采用任何处理直接将反应液倾倒入大量水中水析，由于体系中残留大量未反应的双氧水而导致析晶困难，直接影响了本步收率；直接采用浓硫酸参加反应的酸解脱水过程致使反应过于剧烈，会由于浓硫酸的强氧化性致使副产物较多，粗产品纯度仅为70%以上，不易提纯，最终产品的纯度不高，要得到高纯度的产品必须采用多次重结晶或上柱分离方式，同时由于浓硫酸存在着会使产品炭化、严重腐蚀设备的缺点，产品提纯时虽然经多次脱色精制，终产品仍为淡黄色结晶，达不到理想的白色针状结晶状态。该方法报道的环氧化、开环脱水两步质量总收率也只有35%。

美国发明专利US306020中公开了一种由17 α-甲基睾酮合成4_羟基-17 α -甲基睾酮的方法，其主要合成路线如下所示：

先以叔丁醇作为溶剂，在少量四氧化锇存在下、用30%双氧水为氧化剂合成17α -甲基-雄留-4，5，17 β-三醇-3-酮；中间体不经分离纯化，直接在甲醇-氢氧化钾体系中加热脱水合成了目标产物。由于在工艺中需要使用到价格十分昂贵和极毒的四氧化锇，在环境保护和生产成本方面存在巨大缺陷，而最终限制了该工艺路线在合成福美司坦方面的应用。

基于上述原因，有必要开发一种简单有效、绿色环保、收率较高、经济高效的福美司坦制备方法。

制备方法

本发明的目的是提供一种福美司坦的改进制备方法，本发明的技术方案是采用如下工艺路线实现的：

本发明的制备方法，其具体步骤如下：

步骤⑴：以4-雄烯二酮（II)为起始原料在甲醇作溶剂，在双氧水和强碱水溶液的作用下进行反应，反应结束后加入还原剂的水溶液终止反应，然后再通过减压浓缩、水析得到化合物4，5_环氧-雄留-3，17-二酮(III)。其中双氧水的质量百分比浓度为15%〜40%，优选25%〜35% ;所用的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种,强碱的加入方式为一定浓度的水溶液，强碱水溶液的质量百分比浓度为10%〜20%，优选浓度为10%〜15% ;反应温度为-5V〜20°C，优选10°C〜15°C;所用的还原剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠或焦亚硫酸钠中的一种，优选的还原剂为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种，还原剂的加入方式为一定浓度的水溶液，还原剂水溶液的质量百分比浓度为5%〜25%，优选浓度为10%〜15%。

步骤⑵：步骤⑴得到的化合物(III)加入到溶剂中，在固体酸催化作用下进行开环脱水反应，反应结束后滤除固体酸，滤液通过水析或减压浓缩，再经过滤、干燥、重结晶得到福美司坦（I )。其中溶剂为冰醋酸、丙酮中的一种；所用的固体酸为硅胶负载硝酸，由浓硝酸吸附于载体硅胶上制备而成，质量百分比浓度> 98%的浓硝酸与载体硅胶的用量重量比为I: 10〜50;反应温度为20°C〜50°C，优选35°C〜45°C。

所述的固体酸由下法制得：将Ig质量百分比浓度> 98%的浓硝酸用丙酮稀释，投入10〜50g的60〜100目硅胶中，搅拌、减压蒸除丙酮、干燥得到所需固体酸。

本发明的有益效果是，不仅减少了环氧化反应双氧水原料的用量，还大幅度地缩短了反应周期。在反应结束后，采用还原剂破坏过量的双氧水，有助于中间体的结晶析出，从而提高了环氧化反应的收率；酸解脱水反应采用硅胶负载硝酸作为催化剂具有选择性好、反应条件温和、无腐蚀、副产物少、精制过程简洁等特点，酸解脱水反应收率也有明显提高。采用本发明的方法合成的福美司坦产品外观明显改善为白色针状结晶粉末；质量总收率较高，达到43%以上，产品纯度达到98%以上，并且制备方法操作简单、适合于工业化生产。