3-溴-2-甲基苯甲酸的制备

背景及概述^[1-3]

3-溴-2-甲基苯甲酸是一种有机中间体，可由1-甲基-4-硝基苯为原料提高四步反应制备得到。有文献报道其可用于制备2-甲基-3-苯基苯甲醇和4-溴异吲哚啉。

制备^[1]

步骤一、1，3-二溴-2-甲基-5-硝基苯

在机械搅拌下向1-甲基-4-硝基苯(30.0g，218.8mmol)的CHCl₃溶液(120mL)中加入铁粉(3.6g，64.5mmol)。然后慢慢地加入溴(124.8g，40mL，780.9mmol)，同时将温度提高至40℃。将混合物回流加热48小时。冷却后，用饱和Na₂SO₃溶液、饱和Na₂CO₃溶液、盐水洗涤溶液，用无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂之后，用MeOH将残余物重结晶，得到26.5g黄色晶体的标题化合物。用硅胶柱色谱纯化获得另外12.3g标题化合物。总产率：60％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.67(s，3H)，8.38(s，2H)。

步骤二、 (3，5-二溴-4-甲基苯基)胺

将1，3-二溴-2-甲基-5-硝基苯(11.3g，38.3mmol)溶于THF/EtOH(100mL/100mL)中，然后加入SnCl₂·2H₂O(43.2g，191.6mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。除去溶剂之后，加入NaOH溶液(25g/200mL)，并搅拌混合物1.5小时。用EtOAc(200mL x 2)萃取溶液，用无水Na₂SO₄干燥。除去EtOAc之后，加入CH₂Cl₂，然后加入浓HCl(7mL)，形成盐酸盐，将其过滤收集。该固体不用进一步纯化就可以在随后的反应中使用。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ2.43(s，3H)，3.61(br，2H)，6.86(s，2H)。

步骤三、1，3-二溴-2-甲基苯

将溶于水(80mL)和浓HCl(7.5mL)中的(3，5-二溴-4-甲基苯基)胺溶液搅拌20分钟，然后将混合物冷却至0～5℃，并加入NaNO₂溶液(3.4g/40mL水)。将反应混合物在 0～5℃搅拌2小时，然后将得到的悬浮液加入到次磷酸溶液(50％，27.9g)中，并将混合物冷却至0℃。在室温下搅拌混合物过夜。然后用CH2Cl2(100mL x 2)萃取。用盐水(30ml)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥。进行硅胶柱色谱纯化(用石油醚洗脱)之后，获得3.57g无色液体的产物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.57(s，3H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)。

步骤四、 3-溴-2-甲基苯甲酸

在-80℃，向1，3-二溴-2-甲苯(6.57g)的无水THF(100mL)溶液中逐滴加入t-BuLi溶液(1.5M，在戊烷中，17mL)。然后在-76～-78℃之间搅拌反应混合物2小时。然后将混合物冷却至-80℃以下，加入干冰，而后将混合物自然地加热至室温。除去溶剂，加入5％NaOH溶液(40mL)，并用CH₂Cl₂(10mL x 2)洗涤水溶液。然后用浓HCl将水层酸化至pH＝1，用EtOAc(100mL x2)萃取。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机相。除去溶剂之后，用硅胶柱色谱法纯化残余物(用石油醚∶EtOAc＝8∶1至1∶1洗脱)，获得3.58g产物。产率：63.4％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.73(s，3H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)。

应用^[2-3]

应用一、

CN201210026210.9公开了一种制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法，包括以下步骤：使3-溴-2-甲基苯甲酸与苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐发生Suzuki偶联反应制得3-苯基-2-甲基苯甲酸，再经还原得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。其中Suzuki偶联反应在碱作用下于10℃至150℃温度范围内进行1小时至12小时。3-苯基-2-甲基苯甲酸可以用硼烷或四氢锂铝等还原剂直接还原得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。

应用二、

CN201811653590.2报道了以3-溴-2-甲基苯甲酸为原料合成制备4-溴异吲哚啉(盐酸盐)，不仅原料成本低，而且该制备工艺简单，合成收率高，具有工业化应用推广价值。同时，本发明通过进一步叔丁基氧羰基化，可以提高中间体原料的稳定性，减少合成过程中的原料投入量，进一步降低成本，提高合成收率。

参考文献

[1] [中国发明] CN200980112027.7 双药效团-PDE4-毒蕈碱拮抗剂

[2] CN201210026210.9制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法

[3] CN201811653590.2一种新的HCV病毒NS3/4A抑制剂合成中间体及合成方法