Cu催化环戊烯的不对称去对称芳基化

自Shibasaki、Overman等人利用分子内的不对称Heck反应在构建手性季碳中心方面取得了显著的进展后，研究分子间的不对称Heck反应实现烯烃的芳基化过程也得到了人们的密切关注。1991年，Tamio Hayashi教授首次报道了Pd催化2,3-二氢呋喃与三氟甲磺酸芳基酯的不对称芳基化反应。随后芳基重氮盐和卤代芳香烃作为芳基化试剂也可应用于环状烯烃和非环状烯基醇的不对称芳基化反应。根据Heck反应的机理，环戊烯发生芳基化时通常会伴随着C=C双键迁移，并由此产生手性碳中心。2015年，A. L. Lee课题组报道了Pd(II)催化2,2-二取代-环戊烯基-1,3-二酮与芳基硼氧六环的氧化不对称芳基化反应，成为唯一一例芳基化过程中C=C键未发生迁移的反应。除了Pd催化的转化过程外，Cu催化双芳基碘盐对烯烃及炔烃的芳基化反应同样得到人们密切的关注。2011年，Matthew Gaunt和David MacMillan教授分别独立报道了Cu催化双芳基碘盐对烯醇硅醚的α位不对称芳基化反应。随后人们相继发展了色胺及烯丙基酰胺的对映选择性芳基化环化反应、芳基化半频哪醇重排反应。以上所有反应均需使用强富电子烯烃或邻位包含杂原子的张力环状烯烃，或者通过内源亲核试剂稳定反应初期的碳正离子中间体方能实现。

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平教授团队基于前期对过渡金属催化烯烃的不对称碳官能团化反应的研究，最近报道了Cu催化双芳基碘盐对前手性4-取代的环戊烯和4,4-二取代的环戊烯的不对称芳基化反应。该反应在原位生成的手性铜-双噁唑啉配合物的催化作用下，能以良好的产率和优秀的对映选择性得到手性的芳基化产物，环己基修饰的双噁唑啉配体在对映选择性的控制方面具有重要的作用。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，作者为Hua Wu博士。

图1. 烯烃的对映选择性芳基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以4,4-二取代的环戊烯1a与双芳基碘盐2a作为模板底物，选择Cu(OTf)2作为铜盐、2,6-二叔丁基吡啶作为添加剂，考察不同双噁唑啉配体、双芳基碘盐阴离子及溶剂对该反应的影响。当使用双噁唑啉L10作配体、AsF6-作为双芳基碘盐的阴离子、DCM作为溶剂，反应在80 ℃的条件下进行8 h，能以76%的分离收率和95%的ee值得到产物3a。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在条件下，作者对双芳基碘盐的底物适用范围进行了考察。芳香环上修饰不同的官能团如F、Cl、Br、OMe、CF3、CO2Et等都可以很好地兼容，噻吩等杂芳香烃的双芳基碘盐也能参与反应。

图3. 双芳基碘盐底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed. 

此外，作者还对不同取代基修饰的4,4-二取代环戊烯底物进行了考察。酰胺α位的H对该反应没有明显的影响。不同脂肪及芳香取代基修饰的底物都能顺利地参与反应。

此外，作者还对不同取代基修饰的4,4-二取代环戊烯底物进行了考察。酰胺α位的H对该反应没有明显的影响。不同脂肪及芳香取代基修饰的底物都能顺利地参与反应。

图4. 4,4-二取代环戊烯底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

值得一提的是，在过去报道的酚或醇可以与双芳基碘盐反应生成芳基醚物种，在该体系中，环戊-3-烯-1醇的烯基可以高选择性地与双芳基碘盐发生反应，醇羟基不会受到影响。另外，N-(环戊-3-烯)-1-三甲基乙酰胺也可以高效地参与反应，得到的产物还通过X射线单晶衍射表征加以确认。

图5. 环戊烯基醇和环戊烯基胺类底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于过去对该类催化反应的研究和认识，作者提出了如下可能的反应机理：双芳基碘盐2对原位生成的Cu(I)物种A氧化加成生成得到芳基Cu(III)物种B，B与Weinreb酰胺1的羰基和烯烃双键配位生成中间体C。C经烯烃的亲电芳基化反应生成碳正离子中间体D，D消除质子得到最终产物，并重生Cu(I)催化剂。

图6. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步证明该方法的实用性，作者还对产物3a进行了多种衍生化。3a接受格氏试剂的进攻生成酮5和6，在LiAlH4的还原条件下得到醛7。同时，3a经过皂化、烯烃碘化-羟基化、并发生分子内酯化反应得到桥环产物9。4a经过羟基导向的Simmons-Smith环丙烷化反应可以生成双并环物种10，由此提供了高效合成γ-氨基丁酸受体抑制剂thujone (11)衍生物的新途径。

图7. 产物的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

祝介平教授团队发展了Cu催化非手性4-取代的环戊烯和4,4-二取代的环戊烯烃与二芳基碘盐的不对称去对称芳基化反应。反应具有良好的产率和优秀的对映选择性，官能团兼容性好。除了环戊烯基酰胺外，环戊烯基醇、环戊烯基胺也能很好地参与反应。此外，作者还对产物进行了多种衍生化，证实了产物具有重要的实用价值。

Copper-Catalyzed Enantioselective Arylative Desymmetrization of Prochiral Cyclopentenes with Diaryliodonium Salts

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2721, DOI: 10.1002/anie.201713329

导师介绍

祝介平

http://www.x-mol.com/university/faculty/2766