5-氟胞嘧啶的制备方法

背景及概述^[1]

5-氟胞嘧啶(5-FC)又叫氟胞嘧啶、5-氟胞苷、安确治、安拉喷，为白色或类白色结晶性粉末。5-氟胞嘧啶对真菌的抑制作用是由于它进入敏感真菌的细胞内，在胞核嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物—5-氟尿嘧啶。后者又转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。对念珠菌、隐球菌和地丝菌有良好的抑制作用，对部分曲菌，以及引起皮肤真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。

5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌药以外，又是制备卡培西他滨的主要中间体。卡培西他滨能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，主要用来治疗大肠肿瘤，结肠肿瘤，胰腺肿瘤，转移性乳腺癌等肿瘤疾病。

制备^[1]

a、在1L三口烧瓶中通入氮气，加入甲苯(500g)。分批加入甲醇钠（52.9g，0.98mol），控制温度小于30℃。加完后，降温至10℃，开始滴加甲酸乙酯（72.5g，0.98mol），滴加过程中控制反应体系温度在10～20℃。

甲酸乙酯滴加结束后，滴加氟乙酸甲酯（60g，0.65mol），滴加过程中控制温度15～20℃。滴完搅拌1.0h后，升温至36～38℃，搅拌反应5h。加入甲醇（65g）和甲醇钠（30g，0.56mol），搅拌降温至20℃。

加入尿素(67.2g,1.12mol)，室温（28℃）搅拌反应5小时。减压脱溶回收甲醇，至无溶剂蒸馏出来后，再加入水（100g），温度降至20℃以下，搅拌1小时。用浓盐酸调节PH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1小时。过滤，用水（20mL）洗涤2次得到类白色固体5-FU，在烘箱50℃减压烘干得到类白色固体5-FU（60.8g，产率为72%，HPLC纯度为99.3%）。

b、在250mL三口烧瓶中加入5-FU（65g，0.45mol）、二氯亚砜（115.8g，0.99mol）和DMF（3.3g，0.045mol），升温到回流温度（80℃），尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收，HPLC中控5-FU含量≤0.2%。反应结束后，常压蒸馏回收二氯亚砜，然后减压蒸馏得到5-FU-1（75.5g，收率为91%，HPLC纯度为99.2%）。

c、在250mL高压釜中加入25%氨水（122.8g，0.93mol）和5-FU-1（50g，0.31mol），升温到70℃搅拌反应，HPLC中控5-FU-1含量≤0.5%。反应结束后，过滤，用水洗涤两次得到湿品5-FU-2（45.6g，HPLC纯度为99.8%，含水5%）。

d、在250mL的三口烧瓶中加入5-FU-2（45.6g，湿品，0.29mol）和水（50g），升温到30度，开始滴加浓硫酸（43.3g，0.44mol），滴加过程中控制温度在55～65℃，加完后升温到90℃，HPLC中控5-FU-2含量≤0.1％。反应结束后，降温到20℃，将反应体系滴入到5℃的水（50g）中。用25％氨水调PH至7～8，控制温度小于20℃。过滤，得到湿品，在湿品中加入水（65g）进行重结晶，得到白色固体5-FC，80℃下真空干燥得到产品5-氟胞嘧啶（33.3g，收率89%，HPLC纯度为99.8%）。总收率为58.3%。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201310343187.0 5-氟胞嘧啶的制备方法