普瑞巴林的临床应用和不良反应

普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸结构类似物，剂型包括胶囊剂和口服溶液剂。美国FDA于2004年12月批准普瑞巴林用于治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病神经病变有关的疼痛，2005年6月又被批准用于局限性癫痫的辅助治疗，2007年6月还被FDA批准为首个治疗纤维肌痛的药物。此外，2006年3月欧洲药品管理局（EMA）还批准普瑞巴林用于焦虑症（长期焦虑或神经过敏）。

1 临床应用

1.1 局限性癫痫

French等通过对453例局限性癫痫患者进行意向性分析，认为普瑞巴林（50、150、300和600mg·d-1，bid）辅助治疗局限性癫痫效果显著，且呈剂量依赖性，并发现由于发生药品不良反应而产生的停用率分别为7%（50mg·d-1），1%（150mg·d-1），14%（300mg·d-1）和24%（600mg·d-1）。普瑞巴林还可以改善癫痫患者的睡眠质量，而且这种作用与癫痫发作控制与否无关。

此外，比较普瑞巴林300mg 与加巴喷丁1200mg以及普瑞巴林600mg与加巴喷丁1800mg治疗局限性癫痫的效果的结果表明，普瑞巴林优于加巴喷丁。

1.2 带状疱疹后神经痛

Dworkin等对173例患有带状疱疹后神经痛3个月以上的患者进行了为期8周的临床试验研究。结果表明，与安慰剂组相比，普瑞巴林（300、600mg·d-1）能明显缓解疼痛，降低McGill疼痛问卷中感觉项和情感项得分，并能改善睡眠。不良反应强度主要为轻度和中度。

1.3 糖尿病神经病变有关的疼痛

一项为期14周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验将317例糖尿病性周围神经病变患者随机分为3组，包括安慰剂组和普瑞巴林低、高剂量组（300、600mg·d-1）。结果表明，与安慰剂组相比，普瑞巴林能明显降低疼痛，用药第1周患者疼痛症状和睡眠质量即有所改善。

另有研究表明，在治疗糖尿病神经病变有关的疼痛方面，普瑞巴林与度洛西汀无显著差别。

1.4 纤维肌痛

普瑞巴林作为个治疗纤维肌痛的药物，于2007年6月21日被美国FDA批准。纤维肌痛的典型症状是慢性疼痛，同时伴有肌强直和压痛。美国每年大约有300～600万人患有此病，主要为女性，特别是中青年女性。通过对1800例患者进行双盲法、临床对照试验研究，确定纤维肌痛的治疗剂量为300或400mg·d-1。

1.5 社交焦虑障碍

大剂量应用普瑞巴林可治疗社交焦虑障碍。Feltner等选取329例符合“美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）社交焦虑症诊断标准”的社交焦虑障碍患者，进行了11周的双盲实验。结果表明，每天给予600mg普瑞巴林，Liebowitz社交焦虑量表（LSAS）总分显著降低，而给予450和300mg·d-1，变化不明显。3个剂量均能引起嗜睡和头晕等不良反应。

1.6 其他还有文献报道

普瑞巴林对不宁腿综合征、手术后疼痛、烧伤后疼痛、顽固性颈痛、偏头痛有效。

2 普瑞巴林的不良反应

2.1 过敏样反应

2007年澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布的安全信息中提示，在澳大利亚药品不良反应咨询委员会（ADRAC）数据库中，普瑞巴林引起过敏反应的报告占所有普瑞巴林不良反应报告的13%，共有22例（男女比例为8:14），包括过敏样反应和7例过敏性皮疹，此外还包括眼睑、舌、口、面部、嘴唇或上呼吸道血管性水肿，严重时可导致呼吸困难。

在普瑞巴林说明书中的禁忌症部分，已经说明禁用于对普瑞巴林及其辅料过敏的患者。处方医师在开普瑞巴林时，应警惕在用药的早期和增加剂量后可能出现急性过敏反应。

2.2 自杀行为

2008年1月，美国FDA已对11种用于治疗癫痫、精神失常和其他疾病的药物的安全性（可能引起自杀行为或自杀倾向）进行了分析。使用抗癫痫药物的患者产生自杀行为或自杀倾向的风险（0.43%）是使用安慰剂组（0.22%）的2倍。在开始使用抗癫痫药物1周后，就可以观察到该不良反应的增加，并一直持续到24周，11种药物的结果基本一致。

与患有精神失常或其他疾病的患者相比，患有癫痫症的患者使用药物后自杀危险度较高。医护专业人员应密切监测所有正在使用或开始使用抗癫痫药物的患者，一旦发现其有自杀倾向、自杀行为或抑郁症应立即处理。

这11种药物包括：卡马西平、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、唑尼沙胺。尽管这次分析的11种药物只是所有抗癫痫药物的一部分，但是美国FDA希望都应警惕所有抗癫痫药引起自杀的风险，并希望修改标签。

2009年4月，美国FDA药品评价和研究中心（CDER）修改了普瑞巴林胶囊的安全性标签，增加了安全性警告。提示普瑞巴林能引起自杀行为和自杀观念，使用该药时应密切观察患者的情绪变化以及是否出现抑郁、自杀倾向或行为。

2.3 性功能障碍

有文献报道普瑞巴林可引起性功能障碍。已经观察到5例轻、中度男性勃起功能障碍的病例。

2.4 血管性水肿

普瑞巴林可引起血管性水肿，甚至威胁生命。症状还包括面部、口腔、颈部水肿。患者同时服用其他容易导致血管性水肿的药物会增加普瑞巴林的风险。

2.5 戒断反应和药物依赖性

突然停药会增加癫痫发作频率，产生戒断症状，如恶心、头痛、腹泻。因此，停药时应逐渐减少用量，至少1周以上。

普瑞巴林还可能使患者产生欣快感，尽管该药不存在与药物滥用相关的活性作用位点，但美国司法部缉毒局（DEA）将该药列入管制药品（1970 年美国发布的《管制药品法》，CSA），受美国卫生与人类服务部（DHHS）控制。

2.6 磷酸激酶增加

普瑞巴林可引起磷酸激酶增加（≥3倍正常值上限）和横纹肌溶解，原因尚不明确。一旦出现肌病，或磷酸激酶水平升高，应立即停药。

2.7 房室传导时间 (PR 间期) 延长

普瑞巴林使用剂量≥300mg·d-1，可能导致PR间期延长（平均增加3～6ms）。

2.8 其他

文献报道的与使用普瑞巴林有关的不良反应还包括头晕、嗜睡、共济失调、外周性水肿、体重增加、口干、颤抖、头痛、便秘、食欲增加、血小板减少、视力模糊、意识模糊、抽搐、健忘、语言障碍、肌痉挛、关节痛、背痛等。动物实验还观察到普瑞巴林可导致肿瘤。

3 普瑞巴林的合理使用

3.1 使用剂量

由于普瑞巴林的不良反应发生率呈剂量依赖性，因此如何在保证药效的基础上，尽可能地降低药品不良反应发生率值得探讨。下面针对普瑞巴林不同的适应症，给出合理的使用剂量，供临床参考：

限性癫痫发作：起始剂量150mg·d-1，分2～3次服用，量为600mg·d-1。由于研究资料不完善，尚未得出使用剂量。

带状疱疹后神经痛：起始剂量150mg·d-1，分2～3次服用，1周后增加剂量到300mg·d-1，维持剂量在150～300mg·d-1，增加到600mg·d-1，不会增加疗效，反而增加不良反应。

糖尿病神经病变相关的疼痛：起始剂量150mg·d-1，分3次服用，1周后增加剂量到300mg·d-1，继续增加剂量不会增加疗效，反而增加不良反应。

纤维肌痛：起始剂量150mg·d-1，分2次服用，1周后增加剂量到300mg·d-1，推荐维持剂量300～450mg·d-1。肾损害患者（Clcr＜60mL·min-1）应根据肌酐清除率调整使用剂量。

综上所述，为了降低普瑞巴林的风险，使用剂量应维持在300mg·d-1，不应该超过600mg·d-1，肾损害患者应适当调整使用剂量。18岁以下人群用药安全性尚未确定，建议慎用。

3.2 药物相互作用

普瑞巴林与其他药物联用时，可能增加某些药品不良反应的发生率。

4 结语

普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变有关的神经性疼痛、纤维肌痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作疗效较好，对其他病理性疼痛也有效果。

由于慢性疼痛，尤其是慢性神经性疼痛的治疗一直是个难题，故此普瑞巴林在慢性疼痛方面的治疗作用得到了越来越多的关注。临床应根据普瑞巴林适应症选择剂量，剂量不应超过600mg·d-1。根据美国FDA的研究结果，癫痫症患者使用普瑞巴林后自杀危险度较高，此类患者应根据效益 - 风险比合理使用普瑞巴林。