硝酸异山梨酯的药理作用
发布日期:2020/10/21 8:45:43
【背景及概述】[1]
随着我国社会的进步和生活水平的不断提高提高，一些非传染性的疾病像心脑血管疾病已成为人类生命健康的威胁，特别是冠心病。冠状动脉是供应心脏血液的血管，冠状动脉发生粥样硬化，导致管腔狭窄，使心肌供血不足，就会发生冠心病，出现心绞痛甚至发生危及生命的心肌梗死。近年来我国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势，患者的发病年龄日益年轻化。二十世纪八十年代以来，冠心病已成为我国最常见的心血管病种之一。硝酸酯用于治疗心脏疾病已有一百余年的历史，临床上常用的硝酸 酯主要有三种，硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂，具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点，更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作，改善心肌供血(氧)。
硝酸异山梨酯于 1946 年在瑞典上市，商品名为 Harrical，剂型为片剂和软膏，50 年代美国化学家也独立合成了 硝酸异山梨酯 在美国上市的商品名为 Isordil 从此后硝酸异山梨酯 在全世界被广泛应用。硝酸异山梨酯(ISDN)又名消心痛，硝酸脱水山梨醇酯、硝酸异山梨酯等。硝酸异山梨酯分子式为 C6H8N2O8，分子量 236.14，口服后吸收完全，但肝脏首过效应较为显著，被代谢成 2-单硝异山梨酯和 5-单硝异山梨酯。血浆半衰期为 30～60min，因为显著的首过效应和短的半衰期，硝酸异山酯更适合制成缓释制剂。硝酸异山梨酯缓释制剂的吸收相显著延长，达峰时间推后，峰浓度较低，血浆中 硝酸异山梨酯 及其代谢物的浓度随时间变化平缓，其血液动力学效应表现较平稳。可克服普通制剂的“突释”引起的病人不适，而且硝酸异山梨酯 缓释制剂可减少用药次数，提高顺应性。
【适应症】[2]
本品主要用于冠心病长期治疗及预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。
【规格】[3]
片剂： 2.5mg； 5mg； 10mg。缓释片： 5mg； 20mg； 40mg。注射液： 5mL：5mg； 10mL：10mg； 50mL：50mg。喷雾剂： 10mL：96.2mg； 15mL：375mg。
【用法用量】[4]
1. 缓解心绞痛：舌下给药每次5mg。
2. 预防心绞痛：口服每次5～10mg，每日2～3片；缓释片口服每次40～80mg，每8～12小时给予。
3. 治疗心力衰竭：口服每次5～20mg，6～8小时1次。
另外还有静脉滴注：可将本品注射液10mg，加入5%葡萄糖注射液250ml中静滴，从40μg/min开始，根据情况每4～5分钟增加10～20μg/min。一般剂量为2～10mg/h，剂量需根据病人反应而调节，同时监测生命体征。
【药理作用及作用机制】 [1]
对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的，总的来说硝酸异山梨酯抗心绞痛的作用机制有以下几个方面：（1）降低心肌耗氧量。硝酸酯扩张静脉血管，增加静脉容量，从而减少回心血量，心容积减少，心肌壁张力降低，射血时间缩短；另外，舒张动脉血管，降低左心室后负荷，从而达到降低心肌耗氧量的目的。（2）心肌血流重分布，有利于缺血区的灌注。硝酸酯选择性扩张大的冠脉输送血管，增加缺血区流量；降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性；还可刺激生成侧枝，使已有的侧枝开放，增加营养血流灌注缺血区。（3）在动脉粥样硬化或急性缺血时，内皮细胞不能释放 NO 及 PGI；却加速血小板聚集及血管内皮细胞释放收缩性物质。外源性硝酸酯可补充内源性NO 的不足，还能促进 PGI 的释放，硝酸酯本身具有显著抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。已知 NO 是重要的生物信使分子和效应分子，硝酸酯类即是 NO 供体药之一。
【药代动力学】[5]
硝酸异山梨酯口服吸收完全，平均生物利用度（F）约25%，口服30%，舌下40%～60%，肝脏首过效应明显。血清浓度达峰时间在服药后1小时，一次用药作用持续2～4小时。吸收后的分布容积为2～4L/kg，清除率为2～4L/min，半衰期约1小时。脱硝基后生成2-单硝酸酯（15%～25%）和5-单硝酸酯（75%～85%），两者均有生物活性。5-单硝酸酯的活性更强，半衰期为5小时，在血清中脱硝后形成异山梨醇（大约37%）和右旋山梨醇（大约7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，粪便中排出＜1%。5-单硝酸酯的代谢产物均无扩血管作用。
【药物相互作用】[6]
1. 与其他硝酸酯类药物也有交叉耐药性。
2. 乙醇可增加其副作用，故不宜与乙醇制剂合用或用药期间饮酒。
【不良反应】[6]
较硝酸甘油轻。常见有头痛、面部潮红、眩晕、恶心，有时发生体位性低血压，偶有皮疹甚至剥脱性皮炎。
【注意事项】[3]
1. 此药的不良反应与硝酸甘油相同，但发生血流动力反应较多，如头痛及头昏，但大多数是轻微的。
2. 禁用 青光眼患者以及有机硝酸盐类过敏者禁用。
3. 慎用 脑出血或头颅外伤者、严重贫血患者、急性心肌梗死患者、梗阻性心肌病患者、严重肾功能损害者、严重肝功能损害者、胃肠运动过强或吸收不良综合征患者、甲状腺功能亢进者、体液容量不足者、孕妇与乳母、心脏压塞患者静脉给药慎用。
4. 大量或长期使用后如需要停药，应逐渐递减用量，以防撤药时引起心绞痛反跳。
5. 与血管过度扩张有关的反应有颅内压增高、眩晕、心悸、视力模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、癫痫发作或死亡，无特异的拮抗剂可对抗硝酸异山梨酯的血管扩张作用，用肾上腺素和其他动脉收缩剂可能弊大于利，处理方法包括抬高患者的下肢以促进静脉回流以及静脉补液。也可能发生高铁血红蛋白血症，治疗方法是静注亚甲蓝1～2mg/kg。
6. 每日应有10～12h的无药间期。
【制备】
山梨醇溶液经脱水环合，与硝酸酯化而得。具体如下：于装有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入发烟硝酸50g，浓硫酸7.5g，搅拌下冷却至10℃，慢慢滴加由脱水山梨醇10g固体与1mL水微热溶解得到的液体，保持反应液温度在10～15℃，加完后保温反应2h。搅拌下将反应物倒入7倍量的冰水中，充分搅拌析晶。抽滤，水洗至中性，干燥，得粗品。将粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中，加热溶解，活性炭脱色回流30min。趁热抽滤，冷至10℃以下，抽滤析出的结晶，乙醇洗涤，低温干燥，得硝酸异山梨醇酯，收率70%。
【主要参考资料】
[1] 徐元厂. 硝酸异山梨酯缓释微丸的研制. 2014. Master's Thesis. 青岛科技大学.
[2] 全科医生药物手册
[3] 临床处方药物手册
[4] 常用临床药物手册
[5] 硝酸异山梨酯片说明书
[6] 实用药物手册
