网站主页 硝酸异山梨酯 新闻专题 硝酸异山梨酯的药理作用

硝酸异山梨酯的药理作用

发布日期:2020/10/21 8:45:43

【背景及概述】[1]

随着我国社会的进步和生活水平的不断提高提高,一些非传染性的疾病像心脑血管疾病已成为人类生命健康的威胁,特别是冠心病。冠状动脉是供应心脏血液的血管,冠状动脉发生粥样硬化,导致管腔狭窄,使心肌供血不足,就会发生冠心病,出现心绞痛甚至发生危及生命的心肌梗死。近年来我国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势,患者的发病年龄日益年轻化。二十世纪八十年代以来,冠心病已成为我国最常见的心血管病种之一。硝酸酯用于治疗心脏疾病已有一百余年的历史,临床上常用的硝酸 酯主要有三种,硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧)。

硝酸异山梨酯于 1946 年在瑞典上市,商品名为 Harrical,剂型为片剂和软膏,50 年代美国化学家也独立合成了 硝酸异山梨酯 在美国上市的商品名为 Isordil 从此后硝酸异山梨酯 在全世界被广泛应用。硝酸异山梨酯(ISDN)又名消心痛,硝酸脱水山梨醇酯、硝酸异山梨酯等。硝酸异山梨酯分子式为 C6H8N2O8,分子量 236.14,口服后吸收完全,但肝脏首过效应较为显著,被代谢成 2-单硝异山梨酯和 5-单硝异山梨酯。血浆半衰期为 30~60min,因为显著的首过效应和短的半衰期,硝酸异山酯更适合制成缓释制剂。硝酸异山梨酯缓释制剂的吸收相显著延长,达峰时间推后,峰浓度较低,血浆中 硝酸异山梨酯 及其代谢物的浓度随时间变化平缓,其血液动力学效应表现较平稳。可克服普通制剂的“突释”引起的病人不适,而且硝酸异山梨酯 缓释制剂可减少用药次数,提高顺应性。

【适应症】[2]

本品主要用于冠心病长期治疗及预防血管痉挛型和混合型心绞痛,也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。

【规格】[3]

片剂: 2.5mg; 5mg; 10mg。缓释片: 5mg; 20mg; 40mg。注射液: 5mL:5mg; 10mL:10mg; 50mL:50mg。喷雾剂: 10mL:96.2mg; 15mL:375mg。

【用法用量】[4]

1. 缓解心绞痛:舌下给药每次5mg。

2. 预防心绞痛:口服每次5~10mg,每日2~3片;缓释片口服每次40~80mg,每8~12小时给予。

3. 治疗心力衰竭:口服每次5~20mg,6~8小时1次。

另外还有静脉滴注:可将本品注射液10mg,加入5%葡萄糖注射液250ml中静滴,从40μg/min开始,根据情况每4~5分钟增加10~20μg/min。一般剂量为2~10mg/h,剂量需根据病人反应而调节,同时监测生命体征。

【药理作用及作用机制】 [1]

对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的,总的来说硝酸异山梨酯抗心绞痛的作用机制有以下几个方面:(1)降低心肌耗氧量。硝酸酯扩张静脉血管,增加静脉容量,从而减少回心血量,心容积减少,心肌壁张力降低,射血时间缩短;另外,舒张动脉血管,降低左心室后负荷,从而达到降低心肌耗氧量的目的。(2)心肌血流重分布,有利于缺血区的灌注。硝酸酯选择性扩张大的冠脉输送血管,增加缺血区流量;降低左室充盈压,增加心内膜供血,改善左室顺应性;还可刺激生成侧枝,使已有的侧枝开放,增加营养血流灌注缺血区。(3)在动脉粥样硬化或急性缺血时,内皮细胞不能释放 NO 及 PGI;却加速血小板聚集及血管内皮细胞释放收缩性物质。外源性硝酸酯可补充内源性NO 的不足,还能促进 PGI 的释放,硝酸酯本身具有显著抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。已知 NO 是重要的生物信使分子和效应分子,硝酸酯类即是 NO 供体药之一。

【药代动力学】[5]

硝酸异山梨酯口服吸收完全,平均生物利用度(F)约25%,口服30%,舌下40%~60%,肝脏首过效应明显。血清浓度达峰时间在服药后1小时,一次用药作用持续2~4小时。吸收后的分布容积为2~4L/kg,清除率为2~4L/min,半衰期约1小时。脱硝基后生成2-单硝酸酯(15%~25%)和5-单硝酸酯(75%~85%),两者均有生物活性。5-单硝酸酯的活性更强,半衰期为5小时,在血清中脱硝后形成异山梨醇(大约37%)和右旋山梨醇(大约7%),由尿中排出,此外25%以葡糖醛酸形式排出,2%以原形排出,粪便中排出<1%。5-单硝酸酯的代谢产物均无扩血管作用。

【药物相互作用】[6]

1. 与其他硝酸酯类药物也有交叉耐药性。

2. 乙醇可增加其副作用,故不宜与乙醇制剂合用或用药期间饮酒。

【不良反应】[6]

较硝酸甘油轻。常见有头痛、面部潮红、眩晕、恶心,有时发生体位性低血压,偶有皮疹甚至剥脱性皮炎。

【注意事项】[3]

1. 此药的不良反应与硝酸甘油相同,但发生血流动力反应较多,如头痛及头昏,但大多数是轻微的。

2. 禁用 青光眼患者以及有机硝酸盐类过敏者禁用。

3. 慎用 脑出血或头颅外伤者、严重贫血患者、急性心肌梗死患者、梗阻性心肌病患者、严重肾功能损害者、严重肝功能损害者、胃肠运动过强或吸收不良综合征患者、甲状腺功能亢进者、体液容量不足者、孕妇与乳母、心脏压塞患者静脉给药慎用。

4. 大量或长期使用后如需要停药,应逐渐递减用量,以防撤药时引起心绞痛反跳。

5. 与血管过度扩张有关的反应有颅内压增高、眩晕、心悸、视力模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、癫痫发作或死亡,无特异的拮抗剂可对抗硝酸异山梨酯的血管扩张作用,用肾上腺素和其他动脉收缩剂可能弊大于利,处理方法包括抬高患者的下肢以促进静脉回流以及静脉补液。也可能发生高铁血红蛋白血症,治疗方法是静注亚甲蓝1~2mg/kg。

6. 每日应有10~12h的无药间期。

【制备】

山梨醇溶液经脱水环合,与硝酸酯化而得。具体如下:于装有搅拌器、温度计的反应瓶中,加入发烟硝酸50g,浓硫酸7.5g,搅拌下冷却至10℃,慢慢滴加由脱水山梨醇10g固体与1mL水微热溶解得到的液体,保持反应液温度在10~15℃,加完后保温反应2h。搅拌下将反应物倒入7倍量的冰水中,充分搅拌析晶。抽滤,水洗至中性,干燥,得粗品。将粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中,加热溶解,活性炭脱色回流30min。趁热抽滤,冷至10℃以下,抽滤析出的结晶,乙醇洗涤,低温干燥,得硝酸异山梨醇酯,收率70%。

【主要参考资料】

[1] 徐元厂. 硝酸异山梨酯缓释微丸的研制. 2014. Master's Thesis. 青岛科技大学.

[2] 全科医生药物手册

[3] 临床处方药物手册

[4] 常用临床药物手册

[5] 硝酸异山梨酯片说明书

[6] 实用药物手册

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