酮基布洛芬的制备

背景及概述^[1]

酮基布洛芬属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药，用于治疗各种关节炎、 强直性脊柱炎引起的关节肿痛、以及痛经、牙痛、术后痛和癌性痛等，因而深受 国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。

制备^[1]

酮基布洛芬的制备方法，包括3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段、 3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段、3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段、2-(3-苯甲 酰苯基)丙腈制备阶段和酮基布洛芬阶段，具体步骤如下：

1)3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯制备阶段

将摩尔比为3∶20∶1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高压 反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至180℃，压力控制在3MPa以下，保温30小时反 应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真 空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯；

2)3-(1-氰乙基)苯甲酸制备阶段

向水解反应釜中加入重量份为1∶1的水、3-(1-氰乙基)苯甲酸甲酯，搅拌， 温控20℃以下滴加重量份液碱2；滴毕，室温下反应3小时。加入重量份为1水的稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH＜5；离心，水洗得3-(1-氰乙基)苯甲酸粗品。 向反应釜中加入重量份1.5的碳酸二甲酯结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得3- (1-氰乙基)苯甲酸；

3)3-(1-氰乙基)苯甲酰氯制备阶段

向酰氯化反应釜中加入重量份为1∶1∶5的3-(1-氰乙基)苯甲酸、苯、氯化亚砜，于搅拌下，缓慢升温至80℃，保温15小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚砜，高真空精馏得到3-(1-氰乙基)苯甲酰氯；

4)2-(3-苯甲酰苯基)丙腈制备阶段

向傅克反应釜中加入重量份为3∶2的苯、无水三氯化铝，于搅拌下，温控30℃ 以下滴加重量份1.5的3-(1-氰乙基)苯甲酰氯，缓慢升温至80℃，保温6小时反 应结束；降温至40℃，用浓度为2％，重量份8的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH＝7，然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3-苯甲酰苯基)丙 腈粗品。向反应釜中加入重量份甲醇3重复结晶精制3次，离心、洗涤、干燥即得 2-(3-苯甲酰苯基)丙腈；

5)酮基布洛芬阶段

向水解反应釜中投入重量比为2∶4∶1.5的水、硫酸、2-(3-苯甲酰苯基)丙腈， 于搅拌下，缓慢升温至130℃，保温8小时反应结束；降温至70℃，静置分去下层 酸水，加入重量份为3∶3的甲苯、石油醚结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得 酮基布洛芬成品。经检测，酮基布洛芬成品的纯度高达99.5％，收率高达99％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510401569.3 一种酮基布洛芬的制备方法