硝普钠的合成工艺

【背景及概述】^[1][2]

硝普钠（分子式：Na₂[Fe(CN)₅NO]·2H₂O，化学名：亚硝基铁氰化钠二水化合物）为一种速效和短时作用的血管扩张药，临床上用于高 血压急症，如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压、嗜铬细胞瘤手 术前后阵发性高血压等的紧急降压，也可用于外科麻醉期间进行控制性 降压。此外，也可用于急性心力衰竭，包括急性肺水肿；亦用于急性心肌 梗死或瓣膜二尖瓣或主动脉瓣关闭不全时的急性心力衰竭。静滴后立 即达血药浓度峰值，其水平随剂量而定。本品由红细胞代谢为氰化物，在肝脏内氰化物代谢为氰酸盐。本品给药后几乎立即起作用并达到作 用高峰，静滴停止后维持1～10分钟。

硝普钠为一有力的速效血管扩张药，对动、静脉平滑肌均有直接扩张作用，通过扩张血管减轻周围血管阻力，产生降压作用。扩张血管作用还能减轻心脏前、后负荷，改善心排血量，以及减轻瓣膜关闭不全时的血液反流，从而使心力衰竭的症状得以缓解。硝普钠静脉滴注后可即刻达到血药浓度峰值，并在5min内起效，停药后作用可维持1～ 15min 。体内半衰期仅数分钟，在红细胞内代谢为氰化物。氰化物在肝脏代谢为无扩张血管活性的硫氰酸盐，经肾从尿中排出，其t1/ 2 =7d。当肝功能受损时，氰化物转变为硫氰酸盐的过程会发生障碍；肾功能不全或血钠过低时，硫氰化物排泄减慢，可在体内潴留。硝普钠见光易分解，其分解产物氰化物有毒性。硝普钠在临床应用非常广泛，主要用于高血压急症，还可用于急性心力衰竭，如急性心肌梗死或瓣膜关闭不全时的急性心力衰竭。硝普钠为红色透明粉末状结晶，易溶于水，其水溶液不稳定，多制成注射用冻干剂应用。其中冻干粉针剂具有可避免药物因高温分解变质、制得产品质地疏松、药物含水量低、有利于产品长期贮藏、加水后可迅速恢复药液原有的特性，且运输方便、产品剂量准确、外观优良等优点，

【适应症】^[3]

1．用于高血压急症，如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压、嗜铬细胞瘤手术前后阵发性高血压等的紧急降压，也可用于外科麻醉期间进行控制性降压。

2．用于急性心力衰竭，包括急性肺水肿。亦用于急性心肌梗死或瓣膜（二尖瓣或主动脉瓣）关闭不全时的急性心力衰竭。

【规格】^[4]

粉针剂：每支50mg

【用法用量】^[4]

1. 成人常用量：静脉滴注：开始每分钟0.5μg/kg，逐渐调量，极量：每分钟10μg/kg(常用量为3μg/kg)，总量为3.5mg/kg。

2. 用作麻醉期间控制血压：滴注量为0.5mg/kg。3.小儿常用量：按每分钟1.4μg/kg，静滴，逐渐调量。

【药理作用】^[3]

本品为一种速效和短时作用的血管扩张药。通过血管内皮细胞产生NO，对动脉和静脉平滑肌均有直接扩张作用，但不影响子宫、十二指肠或心肌的收缩。血管扩张使周围血管阻力减低，因而有降压作用。血管扩张使心脏前、后负荷均减低，心排血量改善，故对心力衰竭有益。后负荷减低可减少瓣膜关闭不全时主动脉和左心室的阻抗而减轻返流。

【药代动力学】^[3]

静滴后立即达血药浓度峰值，其水平随剂量而定。本品由红细胞代谢为氰化物，在肝脏内氰化物代谢为硫氰酸盐，代谢物无扩张血管活性；氰化物也可参与维生素B12的代谢。本品给药后几乎立即起作用并达作用高峰，静滴停止后维持1～10分钟。肾功能正常者半衰期为7天（由硫氰酸盐测定），肾功能不良或血钠过低时延长，经肾排泄。

【药物相互作用】^[5]

1. 本品与其他血管扩张剂合用可增加低血压危险；

2. 与拟交感胺类药合用扩血管作用减弱；

3. 与地高辛合用可增加地高辛的肾脏清除率而降低血浆中的地高辛浓度。

4. 与可乐定或甲基多巴合用时尤易发生急剧血压下降。

【不良反应】^[4]

可致头胀痛、面红、恶心、呕吐、出汗、不安和心悸，调整滴速或停药后可消失。长期大剂量应用可引起硫氰化物蓄积中毒，必要时应测定血中硫氰化物浓度。肾功能不全及甲状腺功能低下时慎用，孕妇禁用。

【注意事项】^[4][6]

1. 使用过程中避光，调控滴速以防血压骤降。

2. 长期、大量使用应防止氰化物中毒及甲状腺功能减退。

3 .停药时应逐渐减量，并加用口服血管扩张剂，以免出现病状反跳。

4. 本品溶液须临用前配制并注意药物是否全溶。应严格避光使用，以免变质。配制时间超过4h的溶液不宜使用。

5. 本品口服后在体内形成硫氰酸盐，故口服无效。

6. 药物在体内很快被代谢，t_1/2仅数分钟，故作用短暂，停止滴注后，其作用迅速消失。

【制备】^[7]

硝普钠的一种合成工艺，包括以下步骤：

1）合成亚硝基铁氰化铜：在结晶罐中加入适量的纯化水溶解亚硝基铁氰化钾，升温至70‑‑80℃使之完全溶解，并缓慢滴加五水硫酸铜水溶液，反应完成保温30分钟后离心，将离心所得滤饼（亚硝基铁氰化铜）投入至结晶罐中。

2）合成硝普钠（亚硝基铁氰化钠）：按投料配比配制饱和碳酸氢钠水溶液，并保温在30‑‑60℃间缓慢滴加到亚硝基铁氰化铜中。反应完毕后离心，收集滤液与洗液。

3）浓缩析晶：将收集的滤液与洗液抽至真空浓缩罐，缓慢滴加冰醋酸至没有气泡产生为止。打开真空泵并升温至40‑‑60℃，开始浓缩，浓缩至大量晶体析出后，关闭蒸汽阀、真空阀准备结晶。

4）离心干燥：结晶完毕抽掉上清液，将晶体搅拌均匀离心，滤饼置不锈钢盘中，真空干燥即得本品。

反应原理如下：

【主要参考资料】

[1] 毛素芳; 晏廷念. 硝普钠临床应用的药学监护. 中国药房, 2007, 18.29: 2319-2320.

[2] 李琦；杨磊.一种硝普钠注射剂的制备方法 . CN201410001464.4 ，申请日2014-01-02

[3] 注射用硝普钠说明书

[4] 常用临床药物手册

[5] 新编心血管药物手册

[6] 糖尿病药物手册

[7] 朱敏；贺莲；张静；陈锋；吴锋；陈敏；杨述.一种硝普钠(亚硝基铁氰化钠)的合成工艺 . CN201110406273.2 ，申请日2011-12-09