尿激酶的广泛应用是什么

【背景及概述】^[1][2]

稳定有效的血管通路是血液透析顺利进行的前提，是维持性血液透析形乏患者的生命线，如何保持其安全与通畅一直是医护工作的难题。尤其是随着高血压、糖尿病、肥胖等疾病发病率逐年增加，已经存在的血管病变给血管通路的建立带来了困难，并严重影响其通畅率。在此情况下，科学细致的观察与护理对血管通路的正常使用非常重要。

血管通路大致上分为3 种：①临时性血管通路，主要指直接动静脉穿刺及临时性中心静脉插管。② 半永久性血管通路，主要指带cu f 的中心静脉插管。③ 永久性血管通路，主要指自体动静脉内痞及移植血管内瘦。血管通路堵塞是严重影响其使用寿命的重要并发症之一，而这些堵塞绝大部分是由于局部血栓形成引起的川。为了正确预防与处理上述并发症，在日常护理工作中，除了应注意熟练掌握正确的穿刺与压迫方法、对导管定期肝素封管。

尿激酶在上述各种血管通路血栓形成的治疗与预防中均有广泛应用，可直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，使血栓溶解。它对新鲜血栓效果较好。临床广泛应用于急性心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、周围动脉或静脉栓塞等。其主要不良反应为出血。由于血栓形成在血液透析血管通路中具有较高发生率，因此，尿激酶也越来越多地应用于血管通路的维护，是目前处理血管通路堵塞的重要手段之一。尿激酶是从健康人尿中提得的一种蛋白水解酶，可直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，因而可溶解血栓。尿激酶通常以两种分子形式存在，即分子量36000和54000，尿激酶作为一种活性物质，在纯化过程中要注意防止失活。大分子量的尿激酶活性较小分子量尿激酶活性强得多，提高比活，一是要去除杂蛋白，二是要除去小分子量尿激酶。尿激酶精品中不能含有热原物质，若检验出热原物质，要作除热原处理。中国药典2005年以前测定注射剂中的热原。内毒素是热源的一种，其是革兰氏阴性细菌细胞壁中的脂多糖。脂多糖对宿主有毒性。自2005年之后药典规定，尿激酶注射剂中内毒素不得超过1EU/万尿激酶单位。内毒素不是蛋白质，其非常耐热，其分子量在10万左右，膜过滤方式无法将内毒素与尿激酶分离。采用活性炭吸附，尿激酶也会被吸附，是产率大大降低。

【适应症】^[3]

尿激酶主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6～12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3～6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。

【规格】^[4]

针剂：500U，1000U，1万U，25万U，150万U，250万U。

【用法用量】^[4]

急性心肌梗死：1次50万～150万U溶入氯化钠注射液或5%葡萄糖溶液50～100ml中静滴，或20万～100万U溶入氯化钠或5%葡萄糖液20～60ml中冠状动脉内灌注。

近有采用大剂量冲击疗法：重症肺栓塞患者尽早经静脉导管插至右心房、在10分钟内滴入1.5万U/kg，随即改用肝素。

静注：开始时（最初2～3日）每日3万～4万U，分2次静注，以后每日1万～2万U，维持7～10日。眼科应用时，其剂量按病情作全身静脉滴注或推注，局部注射（眼科），每次150～500U，每日1次。前房冲洗液为1000U/ml。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子V和凝血因子VIII等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好。本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。本品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12～24小时。本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间呈明显的相关性。

【药代动力学】^[3]

尿激酶在人体内药代动力学特点尚未完全阐明。本品静脉给予后经肝脏快速清除，血浆半衰期（t_1/2）≦20分钟。少量药物经胆汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受损患者其半衰期延长。

【药物相互作用】^[3]

尿激酶与其他药物的相互作用尚无报道。鉴于本品为溶栓药，因此，影响血小板功能的药物，如阿司匹林、吲哚美辛、保太松等不宜合用。肝素和口服抗凝血药不宜与大剂量本品同时使用，以免出血危险增加。

【不良反应】^[5][6]

尿激酶毒性很低，小鼠静脉注射半数致死量大于100万国际单位/公斤体重。亦无明显抗原性，致畸性、致癌性和致突变性。临床应用罕有过敏反应报道。但是，鉴于本品增加纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。尿激酶不良反应亦较链激酶为少。主要有各种出血，偶有皮疹、荨麻疹等过敏反应，亦有发热、头痛及恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。几无抗原反应。

【注意事项】^[4]

1. 尿激酶溶解后应立即应用，不得用酸性输液稀释，也不能与其他化学品配伍。

2. 尿激酶的主要副作用为出血、少数有过敏反应(如头痛、恶心呕吐、食欲不振等)，应立即停药。

3. 严重高血压、严重肝病及出血倾向者慎用。

4. 低纤维蛋白原血症及出血性疾病者忌用。

5. 而慢性胃溃疡、新近空洞型肺结核者亦慎用。

6. 新做外科手术者为相对禁忌，少数病人使用本品后可能有发热、寒颤、头痛等感冒样症状，可用解热镇痛药对症处理。

【制备】^[3]

 一种尿激酶分离纯化方法，其特征在于，其包含如下步骤

1）尿激酶的分离

a）男性尿液，在10℃以下，调节pH8.5，静置2小时，弃去沉淀，得上清液；

b）取上清液，调pH5.0-5.5酸化，得酸化尿，通过硅藻土柱进行吸附；

c）5℃冷水洗柱，以1%氨水和氯化钠进行洗脱，得洗脱液；

d）洗脱液用饱和硫酸铵和4%氨水盐析，得尿激酶粗品；

e）向沉淀中加入一定量的氨水，使沉淀中的尿激酶充分解离，得尿激酶溶液；

2）尿激酶的纯化

A)装柱，将凝胶介质混悬，取适量的凝胶装填于层析柱中，用3~5倍柱体积的水或缓冲液洗涤凝胶；装柱；

B）平衡介质，用5~10倍柱体积的样品缓冲液平衡凝胶柱；

C）上样，将尿激酶溶液通过凝胶柱；

D）收集样品流出液，收集洗脱液与流出液合并，即为去内毒素的尿激酶。

【主要参考资料】

[1] 袖珍新特药手册

[2] 白丽; 孟宪华; 檀敏. 尿激酶在血液透析血管通路维护中的应用. 世界临床药物, 2006, 27.2: 110-112.

[3] 注射用尿激酶说明书

[4] 常用临床药物手册

[5] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学

[6] 实用处方及非处方药物大全

[7] 李尔华；顾京；陈爱秀.一种尿激酶分离纯化方法 . CN201510782493.3 ，申请日2015-11-16