你知道环丝氨酸的主要作用是什么吗

【背景及概述】^[1][2]

环丝氨酸（Cycloserine Cs）学名右旋-4-氨基-3-四氢异噁唑酮。分子式C₃H₆N₂O₂，分子量102.09。本品具有广谱抗菌作用，对多数革兰阳性及阴性菌均有抑制作用，但抑菌作用较弱，而对结核分枝杆菌具有较好的抑制作用，其作用机制为抑制和干扰细菌细胞壁的合成。环丝氨酸对结核杆菌具有很 好的抑制作用。因细菌对之不易产生耐药性，在临床上主要用于治疗耐药结核杆菌的感染。 另外研究发现，D-环丝氨酸是中枢神经系统内兴奋性氨基NMDA受体的一种特别的调控因子，对治疗心理恐惧症、抑郁症、精神分裂症等心理疾病也有很好 的辅助疗效，同时它也是合成非典型β-内酰胺抗生素Lactivicin的重要中间体。

环丝氨酸在RFP问世之前就已经是复制化疗方案的主要药物，环丝氨酸本身不易产生耐药性，对耐药结核菌也有效，还可以防止细菌对丙硫异烟胺（Pto）耐药，是治疗耐多药结核病（Multidrug-ResistantTuberculosis，MDR-TB）的关键药物之一，但国内一直缺乏环丝氨酸药物的口服制剂。近年来，MDR-TB日趋增多，异烟肼、利福平等一线药物常不能满足临床治疗的需要，环丝氨酸对结核病的低耐药率受到重视，世界卫生组织推荐将环丝氨酸用于治疗MDR-T。因此，D-环丝氨酸具有广泛的应用前景和巨大市场需求。

【理化性质】^[3]

环丝氨酸为白色或淡黄色结晶性粉末，有引湿性，无臭，味微苦。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿、乙醚。10%水溶液 pH为5.7～6.3。水溶液pH为6 ～8时稳定。

【适应症】^[3]

环丝氨酸临床用于耐药结核杆菌引起感染。常与其他抗结核药如异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸等联用，也可用于大肠杆菌所致的尿路感染

【规格】^[3]

胶囊：0.25g

【用法用量】^[3]

口服： 0.25g，每日2次，重症可用至每次0.5g，每日2次; 小儿每日10mg/kg，分2～3次。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

环丝氨酸为二线抗结核药。抗菌谱较广，对多种革兰阳性菌和阴性菌均有抑制作用，但作用较链霉素、异烟肼弱。其抗菌机理是干扰细菌细胞壁的合成。抗结核杆菌的浓度为5～ 20mg/L。与其他抗结核药无交叉耐药性。本品不易产生耐药性。

【药代动力学】^[4]

环丝氨酸口服吸收迅速，口服3～4 小时达血药浓度峰值。口服一次 0.25g达峰值平均为4mg/L，重复用药，可达到较高峰值。血浆半衰期为10小时。吸收后分布于全身组织、体液，可扩散进入胎儿循环和脑脊液、腹水、乳汁中。大部分以原形经肾排泄，肾功能不全者易蓄积中毒，小量从粪便中排出。

【药物相互作用】^[4]

1、同时服用乙硫异烟胺可增加本品的神经毒性。

2、酒精与本品存在配伍禁忌，特别是大量服用本品时，酒精可增加癫痫发作的可能性和危险性。

3、本品与异烟肼同时应用可增加中枢神经毒性反应的发生率，如头晕或嗜睡。须调整给药剂量并应严密监测中枢神经毒性。

【不良反应】^[3]

1. 主要为中枢神经系统的毒性反应，可引起精神错乱、抑郁、行为改变，有时突然自杀，故若出现个性改变和过分抑郁，即应停药，并予严密防范。

2. 原有癫痫或精神病的患者忌用。

【注意事项】^[4]

1、警告：患者一旦对本品出现过敏性皮炎或中枢神经毒性症状时，如惊厥、精神病、嗜睡、抑郁、精神错乱、反射亢进、头痛、震颤、眩晕、麻痹性痴呆或语言障碍，应停用本品或减少本品用量。本品毒性与剂量过高或肾功能降低引起的过高血药浓度（＞30µg/ml）密切相关。对结核患者而言，本品毒性剂量与有效治疗剂量比较接近。长期嗜酒者发生惊厥的危险性有所增加。服药期间应对患者的血液、肾功能、血药浓度和肝功能进行监测。治疗前应对患者体内微生物进行培养，并确定对本品的敏感性。对结核病患者而言，也应确定微生物对联用的其他抗结核药的敏感性。

2、一般注意：抗惊厥药或镇静剂在控制本品引起的中枢神经毒性的症状方面可能有效，如惊厥、焦虑和震颤。对每天用药量超过0.5g的患者，应密切观察上述症状。有关维生素B6对本品引起的中枢神经毒性的预防作用目前尚不确定。与其他抗结核药类似，本品偶可引起维生素B₁₂和/或叶酸缺乏、巨幼红细胞性贫血、铁粒幼红细胞性贫血。治疗中一旦出现贫血，应进行适当的研究和治疗。

对肾功能降低、用药量大于0.5g/天以及出现毒性体征和症状的患者，每周至少应监测一次血药浓度，并调整给药剂量以使血药浓度维持在30µg/ml以下。

【制备】^[3] 

 一种D-环丝氨酸的制备方法， 包括以下步骤：

1）D-丝氨酸(I)与三氟乙酸乙酯在三乙胺的醇溶液中反应生成N-三氟乙酰基-D- 丝氨酸(II)以保护氨基；

2）N-三氟乙酰基-D-丝氨酸(II)在三乙胺和缩合剂正丙基膦酸酐的作用下与盐 酸羟胺发生缩合反应，生成(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸(III)；

3）(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸(III)在缚酸剂DMAP存在的介质中与 磺酰氯作用发生环合反应，生成D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(IV)；

4）D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(IV)在碱性介质中水解脱保护得D-环丝氨酸 (V)。

【主要参考资料】

[1] 冯海燕; 丛里龙; 齐玉兰. 环丝氨酸在治疗耐多药, 广泛耐药肺结核中的应用. 疾病监测与控制杂志, 2015, 9: 634-635.

[2] 陈绘如;秦海芳;张文雯;李岩松,一种D-环丝氨酸的制备方法CN201510676866.9，申请日2015-10-19

[3] 实用药物手册

[4] 环丝氨酸胶囊说明书