SR9011的生物活性

概述^[1]

心肌梗死是心血管疾病致死率最高的疾病之一。心肌梗死是由于冠状动脉狭窄或痉挛,导致心肌急性或持续性缺血缺氧,心肌细胞死亡。白介素-1β( IL-1β)和肿瘤坏死因子-α( TNF-α)等多种促炎症细胞因子均参与心肌重塑3。SR9011是一种REV-ERBα/β激动剂，为核受体家族的成员,研究发现其具有调节生物机体组织代谢的作用。黄国栋研究发现SR9011对斑马鱼自噬基因的节律性具有重要的调控作用。

作用机制^[2]

SR9011家族的蛋白C端缺乏能和配体结合的结构域,但是可以通过招募核受体阻抑因子和组蛋白去乙酰化酶3等来抑制Rev-erb蛋白的表达。组蛋白去乙酰化酶3是一种Rev-erb激动剂,是小分子化学探针。Fon-taine等首先报道了SR9011和炎症之间具有相关性, SR9011能抑制Tr4的表达,从而控制炎症信号。国外学者研究发现,在人类巨噬细胞中,用药理学方法增加SR9011的mRNA表达量后直接导致促炎症因子白细胞介素6的mRNA 表达量下降。

生物活性^[2]

体外

SR9009剂量依赖性地增加在表达嵌合Gal4 DNA结合结构域（DBD）-REV-ERB配体结合结构域（LBD）α或β的HEK293细胞中评估的REV-ERB依赖性阻遏物活性和Gal4响应性荧光素酶报告基因（SR9009： REV-ERBαIC50 = 670nM，REV-ERBβIC50 = 800nM）。 SR9009使用全长REV-ERBα以及由Bmal1启动子驱动的荧光素酶报告基因（IC50 = 710nM）在共转染测定中有效且有效地抑制转录。 SR9009以REV-ERBα/β依赖性方式抑制HepG2细胞中BMAL1 mRNA的表达。 SR9009与REV-ERBα的直接结合也使用圆二色分析（Kd = 800 nM）确认。

体内

虽然处理的压力和每日两次的注射导致载体处理的对照体重减轻，但SR9009处理的动物的体重减轻了60％。 SR9009（100mg / kg）处理的小鼠表现出更严重的肥胖减少。 在SR9009处理的动物中，血浆非酯化脂肪酸（NEFA）也与血浆葡萄糖（19％）一起减少（23％）。 在白色脂肪组织（WAT）中，SR9009处理导致编码参与甘油三酯（TG）合成的酶的基因表达降低，这在瘦小鼠中也观察的到。

参考资料

[1]张爱玲,徐华敏,王华萍.急性心肌梗死心电图诊断的临床价值[J].影像研究与医学应用,2017,6(1 ) :59 -60.

[2] Hall AS，Barth .JH. Universal definition of myocardial infarction[J. Heart，2009 , 95(3):247 -249.