关于PI3K信号通路抑制剂类抗肿瘤药物的研发进展介绍

2017年9月14日，美国FDA加速批准Bayer Healthcare Pharmaceuticals的Aliqopa (Copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者，这也是美国FDA今年批准的第10款抗癌新药。Copanlisib是一款有望为滤泡性淋巴瘤患者带来改变的新药。作为一款PI3K抑制剂，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型。这款新药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。  

PI3K信号通路简介

PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。

PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ，而δ，γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。

PI3K信号通路通常会被细胞表面的受体所激活，如受体酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等。活化后的p110亚基催化PIP2向PIP3转化，并激活Akt活性。Akt则会进一步将信号传递至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程。mTORC2则通过473位Ser的磷酸化来活化Akt分子。与此相反，PTEN则能够将PIP3去磷酸化成为PIP2。PI3K分子下游信号通路传递较为复杂，包含了一些反馈循环。I类PI3K的四种催化异构体中的每一种都优先调节特定的信号转导及肿瘤细胞的存活，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如，p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点。

靶向PI3K信号通路的抗肿瘤药物研发现状

代PI3K信号通路抑制剂包括Wortmannin及LY294002，两者在体外对PI3K分子的IC50值分别为1nM及1.4μM。然而在体内试验中，两者都表现出较差的药代动力学特征及显著的毒性，从而限制了他们在药物治疗领域的应用潜力。尽管存在上述限制性因素，围绕两者开展的临床前研究阐明了PI3K信号通路在肿瘤中的重要性，并促使研究人员发现具有更好耐受性、药效、药代动力学和药效动力学的新型PI3K抑制剂。

最早获批的靶向于PI3K/mTOR信号通路的抗肿瘤药物为雷帕霉素类似物Temsirolimus及Everolimus，均为mTORC1的变构抑制剂；其中前者获批适应症为晚期肾细胞癌，而后者获批适应症则包括晚期乳腺癌、晚期肾细胞癌、晚期胰腺神经内分泌瘤在内的多种癌症。目前大量靶向于PI3K信号通路的候选药物正处于不同的临床研究阶段。根据作用机制的不同，可将它们分为三大类别，分别是：广谱型PI3K抑制剂，可作用于I类PI3K的四种亚型；亚型特异性PI3K抑制剂以及可作用于PI3K及mTOR的双靶点型抑制剂，如下表所示。