肺炎克雷伯氏菌：一种常见的机会性病原体

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）由Carl Friedlander在1882年首次报道，其属于革兰氏阴性杆菌中的肠杆菌科，是克雷伯氏菌属的重要成员。该菌镜下呈现粗短状杆菌，存在荚膜，同时具有O抗原和K抗原（即菌体抗原和荚膜抗原）。

克雷伯菌属在植物、动物和人类等自然界环境中普遍存在，但是该菌属还可以引发人类多种感染，如呼吸系统感染，泌尿系统感染（UTI）、神经系统感染、腹腔内感染和血流感染等（Podschun和Ullmann，1998），尤以肺炎克雷伯菌报道较多且相关研究较为深入。因此，本文主要针对肺炎克雷伯菌的一些常见临床和微生物学特征进行综述。

1.医院获得性感染的机会病原体

肺炎克雷伯菌是革兰氏阴性杆菌。该菌在琼脂培养基上可形成粘液表型，这种表型与其附着在细菌外膜上的多糖荚膜相关，并可代谢乳糖。肠杆菌科家族包含了很多严重威胁公共卫生健康的菌属，例如大肠杆菌，耶尔森菌，沙门氏菌和志贺氏菌，而肺炎克雷伯菌是该家族中的重要组成成员。

肺炎克雷伯氏菌是美国医院获得性感染（Hospital-acquired Infection, HAIs）的主要致病病原体，通常引发住院或免疫功能低下宿主的感染。在美国，克雷伯菌已被确认为HAIs的第三大诱因（9.9％），仅次于艰难梭菌和金黄色葡萄球菌。肺炎克雷伯菌引起严重的感染，包括肺炎，尿路感染和血液感染。

更为重要的是，肺炎克雷伯菌能够获得越来越多赋予抗菌药物相关的耐药性的基因元件，从而使其成为世界卫生组织的重点关注对象-ESKAPE（粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌属），迫切需要新型抗菌药物的研发来缓解其所致的“紧急威胁”。

实际上，在美国，肺炎克雷伯氏菌已成为医院获得性肺炎（入院前不存在且不在病原体潜伏期内，而在入院后48小时内发现的肺炎）的第三大原因。呼吸机相关肺炎占医院获得性肺炎的83%。在重症监护病房（Intensive Care Unit, ICU）内，克雷伯菌属同样是呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associated Pneumonia, VAP）的主要致病病原体。更为重要的是，有研究报道肺炎克雷伯菌所致感染的死亡率高达50％。

在革兰氏阴性菌所致血流感染中，肺炎克雷伯菌继大肠杆菌之后的第二大病原体。肺炎克雷伯菌所致医院院内获得性血流感染的患者，多患有恶性肿瘤的基础疾病；但是该菌所致社区获得性血流感染中，患者多患有肝病和糖尿病等基础疾病。血流感染可以是原发感染灶，亦可以是其他感染源（如泌尿系统，胃肠道，静脉或导管以及呼吸系统）迁徙导致的继发感染。

需要关注的是，肺炎克雷伯氏菌引发的血流感染的死亡率约为20-30％，群体死亡率约为每10万人中1.3例。

泌尿系统是肺炎克雷伯菌最常见的感染部位，患者多有糖尿病等相关病史。此外，我们不应忽视的是，导管相关尿路感染（CAUTI）同样可由肺炎克雷伯菌引发。进一步的研究发现，形成生物被膜并粘附在导管上的能力促进了导管相关感染的发生。此外，肺炎克雷伯菌亦可引发伤口或手术相关部位的感染，约占该菌所致所有感染类型中的13％。

2.肺炎克雷伯氏菌的耐药性

美国疾病控制和预防中心估算，每年有超过200万人感染抗生素耐药病原体，并约有23,000人死于感染。目前已经明确的是，多种因素可促使抗生素耐药性的传播，包括在医疗保健和农业中不合理使用抗生素和新型抗感染治疗方案的缺乏。肺炎克雷伯菌是过去几十年来抗生素耐药性急剧增加的几种细菌之一，其中对β-内酰胺的耐药性对临床病人的预后影响较大。

尽管目前尚不能完全明确病原体从定植到感染的相关关系，但是住院患者中耐药性的肺炎克雷伯菌的定植，与其随后出现的抗生素耐药性肺炎克雷伯菌的感染确有一定的联系。

2.1 产β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌

在青霉素被广泛应用前，细菌已经对β-内酰胺类抗生素产生了耐药性。亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）首次发现大肠杆菌和其他细菌不受青霉素抑制的情况，这种耐药后来归因于这些细菌产生的一些酶类。

简而言之，通过β-内酰胺酶可以水解抗生素β-内酰胺环，继而实现病原体对β-内酰胺抗生素的耐药性。

需要关注的是，肺炎克雷伯氏菌中天然存在针对某些β-内酰胺药物的抗性，因为该酶在物种的核心基因组中编码相应蛋白，从而实现对某些β-内酰胺药物的耐药表型出现。

举例来说，SHV耐药基因定位在肺炎克雷伯氏菌菌株的染色体上，从而使该菌对氨苄青霉素天然耐药。随着研究的深入，肺炎克雷伯菌还可以从别的菌株/菌属中，通过水平转移摄取介导β内酰胺酶抗生素的基因元件。有学者认为，在环境选择性压力作用下，β-内酰胺酶可能是是从青霉素结合蛋白进化而来的。

2.2 超广谱β-内酰胺酶

超广谱β-内酰胺酶（ESBL）是定位于质粒的耐药基因，形成针对多种抗生素耐药表型的分子机制，属于辅助基因组的一部分，也即非必须基因组。产ESBL的肺炎克雷伯菌于1983年在欧洲被首次报道，6年后美国本土亦报道了该耐药菌的出现。ESBL能够水解包括第三代头孢菌素和氨曲南在内的多种抗生素，但其可被克拉维酸抑制。

需要注意的是，编码β-内酰胺酶的质粒通常还携带有对其他抗生素以及重金属的相关抗性基因。因此，ESBL与其他辅助相关基因紧密相连，可能有助于改善所在菌株的生物适应性。

2.3 肺炎克雷伯氏菌对多粘菌素和碳青霉烯类等高级别抗生素的抗性

随着新型抗生素-碳青霉烯类抗生素的问世，使得菌株在抗生素选择压力下呈现出碳青霉烯和或多粘菌素的耐药性，使得该菌成为最常见的耐碳青霉烯类肠杆菌科（carbapenem-resistant enterobacteriaceae, CRE）中重要的一员。

有报道称，克雷伯菌属所致感染已占CRE所致感染的80％。因此，在2013年，美国疾病预防控制中心宣布CRE已经对美国的公共卫生构成紧急威胁。

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药性主要取决于以下几点：

外排泵的上调；

核心基因组中外膜孔蛋白的改变；

ESBL酶的高表达；

AmpC型β-内酰胺酶的嵌入。碳青霉烯耐药性最令人担忧的机制，是通过质粒介导的碳青霉烯酶（KPC）在菌株/菌属中间的传播,其属于A类丝氨酸碳青霉烯酶，是肺炎克雷伯菌中最常见的碳青霉烯酶，可以在革兰氏阴性菌内进行广泛传播，继而使得受体菌株呈现出相应的抵抗碳青霉烯类抗生素的表型。

Colistin属于多粘菌素类抗生素，在19实际60-70年代间主要用于治疗革兰氏阴性菌感染，但由于其存在着肾脏和神经的毒副作用，使得该药在一段时间内消失在了我们的视野中。但是，近来出现的多耐药肺炎克雷伯菌，迫使我们回到了“老药新用”时代。

我们不得不同样面对，抗生素选择压力下耐药菌株的出现。我国学者首次发现了定位于质粒的mcr-1耐药基因不仅可以介导多粘菌素的耐药，亦可以在不同菌株/菌属之间进行快速传播。

回顾我国细菌耐药监测网Chinet显示，从2005年至今，革兰氏阴性杆菌在我国检出率持续升高，已超过70%。需要注意的是，肺炎克雷伯菌自2005年之后的检出率逐年升高，已成为仅次于大肠杆菌的第二大革兰氏阴性病原体。

更为重要的是，对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌的检出率亦呈现逐年上升趋势，目前已超过20%，在我国部分省份检出率甚至超过了50%，给我国带来了巨大的社会和经济负担。

有意思的是，肺炎克雷伯氏菌逐渐进一步净化为两种病原体：高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp）和经典肺炎克雷伯菌（classical Klebsiella pneumoniae，cKp），并且引发了不同的临床感染类型和特征，需要在临床实践中予以高度重视，从而选用合适的抗生素管理策略。

参考文献：

1.Rebekah M Martin , Michael A Bachman. Colonization, Infection, and the Accessory Genome of Klebsiella pneumonia. Front Cell Infect Microbiol. 2018 Jan 22;8:4.

2.Richards, M. J., Edwards, J. R., Culver, D. H., and Gaynes, R. P. (2000).Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 21, 510–515

3.CDC (2014). Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention.

4.Bush, K., and Jacoby, G. A. (2010). Updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 969–976.

5.Bush, K., Jacoby, G. A., and Medeiros, A. A. (1995). A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob. Agents Chemother. 39, 1211–1233.

6.Filgona, J., Banerjee, T., and Anupurba, S. (2015). Role of efflux pumps inhibitor in decreasing antibiotic resistance of Klebsiella pneumoniae in a tertiary hospital in North India. J. Infect. Dev. Ctries. 9, 815–820.

7.Kalanuria, A. A., Zai, W., and Mirski, M. (2014). Ventilator-associated pneumonia in the ICU. Crit. Care 18:208. doi: 10.1186/cc13775