七氟烷的临床应用

一、七氟烷的发展

    1960年，在Baxter Travenol实验室，七氟烷研制成功。1975年，Cook Mazze阐明七氟烷对动物肾脏的影响及体内代谢过程，发现七氟烷部分转化为F-，与碱石灰生成化合物A、化合物B等。1976年，Walli阐明药理、毒理机制。1981年，Holaday进行了Ⅰ期临床（6名志愿者参与，发现诱导／苏醒迅速、无呼吸道刺激、血流动力学稳定、无心律失常发生、低生物转化，血浆无机氟离子浓度约为22 μmol/L，停药后迅速下降），并建议进行Ⅱ、Ⅲ期临床。雅培进行了Ⅱ、Ⅲ期临床。1995年，FDA批准在美国上市。

二、小儿麻醉

    小儿与成人存在生理、心理差异：1. 小儿不是缩小的成人，而是生理构造不同的个体。2. 小儿心理成熟度也与成人不同，所以需要特别的照顾。3. 年龄越小，体重越轻，麻醉风险越大。4. 体温较成人易散失（脂肪少、相对体表面积大）。5. 血管细，点滴不易建立，输液需更谨慎。6. 上呼吸道敏感，呼吸道较成人窄，解剖结构也不同。7. 心脏功能未发育完全（心输出与心跳速率成正比）。8. 高氧耗，小儿为7～9 ml/(kg·min)，成人为3 ml/(kg·min)。9. 高分钟通气量与功能残气量比（小儿5∶1，成人1.5∶1）。10. 易发生低血糖。11. 肺容量小（缺氧耐受度差）。

    目前七氟烷吸入全麻是小儿最常用的麻醉方法。首先七氟烷稳定小儿血流动力学。七氟烷对心率无明显影响，而氟烷减慢心率；七氟烷（相比氟烷）对小儿和新生儿心肌收缩力的抑制小。七氟烷从稳定心率、降低心律失常发生率、维持心肌收缩力三个方面改善小儿循环。其次，采用七氟烷对小儿进行全麻，具有麻醉诱导与苏醒迅速的特点。

三、器官保护

    1. 心脏保护作用

    围术期心肌梗死与死亡率的相关性高达40％，因此围术期应避免使用可能造成心肌损害的药物。与静脉麻醉相比，吸入麻醉可显著降低心肌梗死和死亡率。有研究表明，吸入麻醉剂（地氟烷、七氟烷）较丙泊酚具有明显的心肌保护作用，其中七氟烷的保护作用更强。还有研究表明，地氟烷、七氟烷和异氟烷等预处理对心肌细胞缺氧／复氧损害有一定的保护作用，七氟烷的保护作用更强。并且采用七氟烷预处理可程度缩小兔心肌梗死的范围，其机制可能是KATP通道部分介导了心肌保护。2007年，美国心脏病学院／心脏学会（ACC/AHA）指南“非心脏手术围术期心血管功能评估”推荐：在非心脏手术中，具有心肌梗死风险且血流动力学稳定的患者在全身麻醉维持阶段使用吸入麻醉剂可获益（证据级别：B）。

    2. 神经保护作用

    中枢神经系统（神经元）最易发生缺血性损害。通常缺血20～40 min，可诱导心肌细胞和肾细胞损害；而脑血流中断5 min即可致神经元损伤。因此，围术期应避免使用致脑缺血的药物，避免使用导致颅内压升高的药物。

    七氟烷具有不升高颅内压的特点。对脑血管的扩张作用，氟烷＞恩氟烷＞氧化亚氮＞异氟烷＞七氟烷，1.5 MAC时氟烷、恩氟烷分别增加CBF66％和35％，而异氟烷、七氟烷对CBF几乎没有影响。七氟烷具有与剂量相关的脑血管扩张作用，但比等效剂量的氟烷、异氟烷和地氟烷作用轻微。

    七氟烷麻醉对脑缺血更耐受。有明确证据表明，暴露于吸入麻醉剂下的老年大鼠神经元对脑缺血更耐受。还有研究表明，七氟烷不增加嗜酸性细胞在缺血海马区的比例，具有明显的神经元保护作用。

    此外，七氟烷对肾脏和肝脏也具有保护作用。

四、七氟烷与丙泊酚比较

    在心肌保护方面，七氟烷的作用优于丙泊酚。不停跳冠脉搭桥术用七氟烷麻醉较丙泊酚麻醉术后肌钙蛋白释放减少，且七氟烷组心排出量增加，提示心肌保护功能较好。微创冠状动脉搭桥术中，七氟烷心肌保护作用强于丙泊酚。Filipovic等研究了60例无心血管疾病患者全麻时吸入七氟烷和静脉注射丙泊酚对左心室舒张功能的影响，发现七氟烷不损害左心室舒张功能，而丙泊酚导致一定程度损伤。另一项研究指出，对于冠状动脉缺血的患者，不论接受心脏或非心脏手术，七氟烷对心肌均有保护作用。

    在麻醉诱导方面，七氟烷诱导较丙泊酚更迅速。七氟烷肺通气量法麻醉：59％患者一次呼吸即丧失知觉，用时39±3秒，并且所有患者100％诱导成功，诱导时间较静脉麻醉（丙泊酚）明显缩短。七氟烷吸入诱导迅速，并可明显缩短维库溴铵等非去极化肌松药的起效时间。此外，与丙泊酚相比，七氟烷苏醒更迅速，应激反应更少，并可缩短患者ICU时间和总住院天数。

而丙泊酚则具有确切的神经毒性。有确凿的证据表明，临床剂量的麻醉药能导致新生动物神经元死亡。Fredriksson等研究结果表明，出生后10天的啮齿类动物联合使用氯胺酮与硫喷妥钠或丙泊酚，8～10周后发现动物的认知功能明显降低。目前已证实不仅是异氟烷，包括氯胺酮、咪达唑仑、地西泮、戊巴比妥、硫喷妥钠、氧化亚氮、丙泊酚在内都具有神经毒性作用。Straiko等证实，丙泊酚是通过抑制发育期神经元的促存活信号途径从而启动凋亡的产生。大鼠腹腔注射低于镇静剂量的丙泊酚，发现大鼠的记忆能力仍受到一定程度的损伤。另外，丙泊酚输注综合征死亡率高。婴幼儿长时间注射丙泊酚可能出现以下情况：心肌损害约90％，伴或不伴心律失常；临床上约82％出现肝肿大；尸解或病理活检100％出现肝脂肪病变；代谢性酸中毒约88％；高脂血症约91％；死亡率约85％。

    使用吸入麻醉药维持，可精确控制麻醉深度，而精确调控麻醉深度能够确保患者无术中知晓，无术后记忆；维持麻醉更平稳；减少麻醉药用量；提供快速清醒和拔管的指征；缩短复苏室停留时间，提高术后苏醒质量；改善患者预后。有研究表明，老年患者腹腔镜手术中，七氟烷联合应用硬膜外镇痛，在降低术后早期谵妄方面优于丙泊酚。

五、七氟烷与其他吸入麻醉药的比较

    与地氟烷相比，七氟烷术后呕吐、疼痛发生率更低。七氟烷麻醉苏醒质量优于异氟烷、恩氟烷，且七氟烷麻醉的不良反应低于异氟烷。由于七氟烷具有对呼吸道无刺激，有醇类芳香；无咳嗽反射，适合儿童高浓度诱导；呼吸抑制作用小；对肺功能的影响小等特点，较异氟烷、地氟烷更适合麻醉诱导。

    七氟烷麻醉较异氟烷拔管时间缩短。222例患者中220例完成全部研究过程，其中七氟烷组111例，异氟烷组109例，与异氟烷组相比，七氟烷组苏醒时间缩短5.4 min，改良Aldrete评分达9分时间缩短8.4 min，拔管时间缩短4.6 min（P＜0.01）。

六、肝肾毒性

    七氟烷麻醉可预防心律失常。Katz等报道，麻醉下动脉血压增加可能是产生心律失常的一个因素，而在外科嗜铬细胞瘤手术麻醉中，血压的控制（七氟烷）在预防心律失常发生上举足轻重。

    由于血中无机氟浓度升高可引起曲小管功能障碍性损害，所以肾功能不全患者长时间吸入七氟烷后，应警惕可能发生的肾功能损害。有文献报道，当麻醉维持采用连续吸入一小时2％七氟烷、50％N2O-O2混合气体，血清无机氟最高浓度为16.5±2.8 μmol/L，远低于安全界限50 μmol/L。

    吸入麻醉药引起肝功能损伤的机制可能是：升高细胞内钙离子的浓度（例如氟烷、恩氟烷引起肝细胞释放大量钙，而造成肝细胞损伤）。麻醉药代谢产物的影响（氟烷、恩氟烷代谢产物为三氟乙酸，通过氯化TFA的中间产物与亚细胞蛋白共价结合，再有细胞色素P450氧化，而致肝小叶中心性坏死）。肝血流的减少（氟烷易致肝血流降低而引起肝细胞损伤）。

    而七氟烷不抑制肝脏的氧耗，不对肝细胞内呼吸和代谢造成不良影响，对肝功能减退患者十分有利。多项研究表明，异氟烷组患者血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸转移酶（ALT）和γ－谷酰基转肽酶（GTP）的浓度高于七氟烷组患者，即异氟烷麻醉对肝功能的影响（肝功能损害）远大于七氟烷。异氟烷、地氟烷都与致死性、爆发性肝坏死有关，其代谢产物与肝脏蛋白结合形成三氟乙酰化相关蛋白，刺激易感个体形成抗体，产生自身免疫性肝炎（再次接触诱发抗体介导的肝坏死）。七氟烷未见引起免疫性肝炎的报道，七氟烷代谢率仅为2.89％，经肝细胞色素P450 2E1水解，醚键断裂，产生六氟异丙醇和二氧化碳（或单碳碎片）和无机氟，期间无自由基产生，不增强肝脏脂过氧化反应，无肝损害。

七、ASA官方文件表明：七氟烷对怀孕女性无影响

    针对英国11,500位在医院工作的＜40岁的女性，收集了有关职业、工作、生活方式、内科和产科病史等相关数据。研究结果表明：1. 女性麻醉医师不孕的发生率并不高于其他医师；2. 自然流产及后代先天异常的发生率与职业、暴露于手术室中的小时数、有无废气清理系统无关；3. 肿瘤和神经病变的发生率与职业无关。因此，没有数据提示微量麻醉气体对那些工作在有清除系统环境中，考虑怀孕或已经怀孕的女性是种威胁。

八、七氟烷麻醉维持时需要注意的问题

    1. 七氟烷与CO2吸收剂接触可以生成化合物A－五氟甲基乙烯醚（PIFE），其浓度和新鲜气流速度成反比；

    2. 如何避免化合物A浓度升高：（1）提高新鲜气体流速；（2）避免CO2吸收剂过于干燥；（3）避免CO2吸收器温度升高；（4）避免患者体温升高；

    3. 由于新鲜气体流速降低可以导致化合物A浓度升高，因此美国FDA推荐回路的新鲜气流量不低于2 L/min；在七氟烷挥发罐的标签上都建议麻醉科医师：新鲜气流量不应低于2 L/min；

    4. 建议CO2吸收剂首选钙石灰，其次选钠石灰，不用钡石灰。